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Theses

Optimisation de la réponse aux thiopurines par la pharmacogénétique : approches in vitro et cliniques

Résumé : Les thiopurines sont des médicaments cytotoxiques et immunosuppresseurs largement prescrits, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Ils représentent l’un des meilleurs exemples d’application clinique de la pharmacogénétique avec le dépistage du déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), enzyme clé du métabolisme des thiopurines. La variabilité interindividuelle de la réponse à ces médicaments rend nécessaire leur optimisation thérapeutique. Ce travail de thèse a d’une part, analysé les relations entre activité TPMT et concentrations des métabolites thiopuriniques, et d’autre part, recherché des facteurs associés à la résistance aux thiopurines. A l’aide d’une base de données pharmacogénétiques hospitalière et d’une étude « PheWAS » à partir d’un entrepôt de données cliniques, nous avons analysé la distribution et la corrélation génotype-phénotype pour la TPMT, en lien avec les concentrations des métabolites thiopuriniques. Nous avons observé qu’une activité TPMT très élevée (phénotype « ultra-rapide ») était associée à des paramètres clinico-biologiques reflétant une maladie évolutive et un traitement inefficace dans les MICI. De plus, une étude clinique rétrospective dans les MICI pédiatriques a permis d’identifier des facteurs associés à la lymphopénie observée sous thiopurines. Enfin, à partir d’un modèle in vitro fondé sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCL) sélectionnées, nous avons établi une signature transcriptomique, incluant 32 gènes, prédictive de la résistance aux thiopurines. Une analyse fonctionnelle bioinformatique a abouti à l’identification de voies métaboliques liées à la protéine p53 et au cycle cellulaire, ainsi que des mécanismes moléculaires associés à la résistance aux thiopurines. En conclusion, ce travail de thèse, qui a exploré la variabilité de réponse aux thiopurines et tout particulièrement la résistance à ces médicaments, propose des hypothèses pour l’individualisation et l’optimisation thérapeutique des thiopurines.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01130339
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Wednesday, March 11, 2015 - 3:44:05 PM
Last modification on : Thursday, July 9, 2020 - 4:22:41 AM
Document(s) archivé(s) le : Monday, April 17, 2017 - 8:51:22 AM

File

2014PA05P616.pdf
Version validated by the jury (STAR)

Identifiers

  • HAL Id : tel-01130339, version 1

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Citation

Laurent Chouchana. Optimisation de la réponse aux thiopurines par la pharmacogénétique : approches in vitro et cliniques. Pharmacologie. Université René Descartes - Paris V, 2014. Français. ⟨NNT : 2014PA05P616⟩. ⟨tel-01130339⟩

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