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Mécanisme de biogenèse des centres Fe/S chez les mammifères : rôle de la frataxine dans le contrôle de la réactivité des persulfures

Résumé : L’ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative sévère causée par un défaut d’expression de la frataxine (FXN), une petite protéine mitochondriale impliquée dans la biogenèse des centres fer-soufre (Fe/S), des groupement prosthétiques aux fonctions cellulaires essentielles. Chez les mammifères, il a été montré que la frataxine stimule la synthèse in vitro de centres Fe/S sur la protéine d’échaffaudage ISCU, grâce à l’augmentation de la production d’ions sulfures par le complexe NFS1-ISD11-ISCU. Cependant, le mécanisme par lequel la frataxine active la biogenèse des centres Fe/S n’a pas encore été défini. Nous avons étudié les effets de FXN sur les cinétiques de formation et de réduction des persulfures, des intermédiaires clés de la production d’ions sulfures, générés par la cystéiene désulfurase NFS1, à l’aide d’un test de détection des persulfures basé sur l’utilisation de composés synthétiques peptide-maléimide et de la spectrométrie de masse. Nous avons montré que FXN active deux réactions très similaires : la réduction du persulfure de NFS1 par des réducteurs à thiols comme le DTT, la L-cystéine et le glutathion et le transfert de soufre de NFS1 vers ISCU, conduisant à l’accumulation de persulfure sur la cystéine C104 d’ISCU. Nous avons constaté que la vitesse de réduction du persulfure d’ISCU par les thiols n’est pas affectée en présence de FXN et que ce persulfure est réduit plus lentement que celui de NFS1. Nous avons corrélé l’activation par FXN de la réduction du persulfure de NFS1 par les thiols à une stimulation de l’assemblage d’un centre Fe/S sur ISCU. Dans nos conditions expérimentales, l’atome de soufre du persulfure d’ISCU n’est pas incorporé dans le centre Fe/S synthétisé, mais nos résultats ne permettent pas d’exclure que ce persulfure puisse être réduit par une réductase dédiée, encore non identifiée. L’ensemble de nos données indiquent que le rôle de la frataxine est de contrôler la réduction du persulfure de NFS1, en augmentant les vitesses de transfert de soufre vers ISCU et de réduction du persulfure de NFS1 par les thiols.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01127125
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Saturday, March 7, 2015 - 12:15:43 AM
Last modification on : Monday, June 22, 2020 - 12:08:08 PM
Document(s) archivé(s) le : Monday, June 8, 2015 - 10:36:34 AM

File

2014PA11T071.pdf
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Identifiers

  • HAL Id : tel-01127125, version 1

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Aubérie Parent. Mécanisme de biogenèse des centres Fe/S chez les mammifères : rôle de la frataxine dans le contrôle de la réactivité des persulfures. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université Paris Sud - Paris XI, 2014. Français. ⟨NNT : 2014PA11T071⟩. ⟨tel-01127125⟩

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