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Theses

Étude de l'anesthésie générale à l'échelle atomique par modélisation d'un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain

Résumé : La découverte des anesthésiques représente un progrès majeur de la médecine, rendu possible par l'observation empirique de leurs effets. Des expériences ont révélées les neurorécepteurs comme cibles possibles des anesthésiques, des canaux localisés sur la membrane des cellules cibles aux terminaisons nerveuses. Le récepteur GLIC, un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain, a été co-cristallisé en 2011 avec des anesthésiques généraux liés à lui. Dans cette thèse, j'utilise les simulations de dynamique moléculaire pour caractériser les interactions entre des anesthésiques généraux et différentes formes de GLIC. En 2011, le propofol et le desflurane ont été co-cristallisés dans un site de liaison intra-sous-unité localisé dans le domaine transmembranaire de GLIC. En 2013, il a été montré que le bromoforme se lie à ce site ainsi qu'à un site inter-sous-unités. Dans ce travail, je décris des simulations d'une nouvelle structure cristalline montrant un site de liaison situé dans le pore du canal. Des simulations d'innondation de GLIC par le bromoforme ont démontré l'accessibilité spontanée des sites expérimentaux dans un environnement non cristallin. Des calculs d'énergie libre mettent en évidence des différences d'énergie de liaison entre les sites et entre des mutants de GLIC. Un échantillonnage complet des poches de liaison m'a permis de détecter un autre site de liaison inter-sous-unité duquel l'accessibilité est semble modulée par un résidu en particulier. Les données accumulées au cours de ce projet fournissent une image grandissante de l'action des anesthésiques à l'échelle atomique.
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01053431
Contributor : Benoist Laurent <>
Submitted on : Wednesday, July 30, 2014 - 10:56:43 PM
Last modification on : Friday, July 24, 2020 - 8:54:21 AM
Document(s) archivé(s) le : Tuesday, November 25, 2014 - 9:15:22 PM

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  • HAL Id : tel-01053431, version 1

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Benoist Laurent. Étude de l'anesthésie générale à l'échelle atomique par modélisation d'un homologue bactérien du récepteur nicotinique humain. Biochimie [q-bio.BM]. Université Paris-Diderot - Paris VII, 2014. Français. ⟨tel-01053431⟩

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