Synthesis of novel iminogalactitol and epi-isofagomine derivatives as potential pharmacological chaperones for Krabbe disease
Synthèse de nouveaux dérivés d’iminogalactitol et d’épi-isofagomine comme chaperons pharmacologiques potentiels pour la maladie de Krabbe
Résumé
The objective of my PhD was to synthesize different families of iminosugars as potential pharmacological chaperones of B-galactocerebrosidase (GALC). This lysosomal glycosidase is responsible for Krabbe disease, a rare inherited disease that currently has no treatment. Chaperone therapy is a new strategy that consists in the administration, at very low concentrations, of small molecules having strong interactions with the enzyme. Most of the time, the most effective chaperones are potent inhibitors of the enzyme and iminosugars are known to strongly inhibit glycosidases. The design of these iminosugars was dictated by the transition state structure of the reaction catalyzed by GALC and the experience of our group in the synthesis of iminosugars as pharmacological chaperones for Gaucher disease. As a first stage, the synthesis of imino-L-arabinitols was conducted using a C1 chain extension methodology. Then the same strategy was applied to the synthesis of 1-C-alkyl-imino-D-galactitols. The difficulties encountered with this methodology led us then to develop another approach to these compounds, by way of a C6 chain extension. Finally a last family of galacto-isofagomine derivatives was prepared. These new compounds have been evaluated as inhibitors of two lysosomal galactosidases, to assess their selectivity and their potential as pharmacological chaperones for Krabbe disease.
L’objectif de mon projet de thèse était de synthétiser différentes familles d’iminosucres comme chaperons pharmacologiques potentiels de la B-galactocérébrosidase (GALC). Cette glycosidase lysosomale est responsable de la maladie de Krabbe, une maladie rare et héréditaire qui ne dispose actuellement pas de traitement. La thérapie chaperon est une nouvelle stratégie consistant à administrer, à des concentrations très faibles, une petite molécule ayant des interactions fortes avec l'enzyme. La plupart du temps, les molécules à effet chaperon les plus efficaces sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme et les iminosucres sont connus pour inhiber fortement les glycosidases. La conception de ces iminosucres a été dictée par la structure de l'état de transition de la réaction catalysée par la GALC et l'expérience de notre groupe dans la synthèse d’iminosucres en tant que chaperons pharmacologiques pour la maladie de Gaucher. Dans un premier temps, la synthèse d’imino-L-arabinitols a été réalisée en utilisant une méthodologie d’élongation de chaîne en C1. Puis la même stratégie a été appliquée à la synthèse d’imino-Dgalactitols C-alkylés. Des difficultés rencontrées avec cette méthodologie nous ont alors conduits à développer une autre voie d’accès à ces composés, via un allongement de chaîne en C6. Enfin une dernière famille de composés de type galacto-isofagomine a été préparée. Ces nouveaux composés ont été testés comme inhibiteurs de deux galactosidases lysosomales, afin d'évaluer leur sélectivité et leur potentiel en tant que chaperons pharmacologiques pour la maladie de Krabbe.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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