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Bases structurales de la régulation des cytokines par les héparanes sulfates : régulation génique et optimisation d’un inhibiteur de l’interféron-gamma.

Résumé : L'interferon-γ (IFNγ) est une cytokine immunomodulatrice puissante, également dotée d'une activité antivirale. Il possède deux ligands de haute affinité : un récepteur par lequel il transmet ses signaux et des polysaccharides complexes de la famille des héparanes sulfates (HS), tous deux situés à la surface cellulaire. In vivo, la liaison aux HS permet de concentrer localement la cytokine et de réguler son activité biologique par le biais d'une protection partielle du domaine C-terminal de la protéine. Ce domaine C-terminal, caractérisé par deux domaines basiques D1 et D2, est impliqué dans la reconnaissance du récepteur et des HS. Dans ce contexte, nos travaux se sont attachés à définir les aspects structuraux de l'interaction de l'IFNg, et plus précisément de son extrémité C-terminale, avec ses deux ligands. Pour cela, de divers mutants ponctuels, multiples et de délétion de l'IFNg ont été produites, purifiées et étudiées. Leur capacité à lier les HS et le récepteur de l'IFNg est déterminée par SPR puis leur influence sur l'activité antivirale de l'IFNg est déterminée. Les paramètres thermodynamiques de l'interaction IFNg:HS-oligosaccharides sont investigués. Par ailleurs, nous avons préparé une banque oligosaccharidique dérivée d'HS. Le criblage de cette banque, pour sa capacité à lier l'IFNγ, a permis de démontrer que l'IFNg reconnaissait des motifs de sulfatation particuliers. Finalement, nous avons tenté de cristallisé le complexe IFNg:HS-oligosaccharide, jusqu'à présent sans obtention de cristaux qui diffractent. Ces différentes approches visent à élucider le mécanisme de reconnaissance d'IFNg par des HS. Ceci afin de concevoir un mime de ce site d'interaction inhibant la signalisation de l'IFNg. Enfin, une compréhension plus détaillé de l'interaction de l'IFNg avec les HS et son récepteur reste à établir afin d'entièrement comprendre comment l'IFNg migre des HS vers l'IFNgR.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00949161
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Wednesday, February 19, 2014 - 11:17:10 AM
Last modification on : Wednesday, July 15, 2020 - 1:02:04 PM
Document(s) archivé(s) le : Monday, May 19, 2014 - 11:55:21 AM

File

30604_SAESEN_2013_archivage.pd...
Version validated by the jury (STAR)

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  • HAL Id : tel-00949161, version 1

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Citation

Els Saesen. Bases structurales de la régulation des cytokines par les héparanes sulfates : régulation génique et optimisation d’un inhibiteur de l’interféron-gamma.. Sciences agricoles. Université de Grenoble, 2013. Français. ⟨NNT : 2013GRENV004⟩. ⟨tel-00949161⟩

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