Development of mechanistic models and evaluation of parameter uncertainty via bootstrap approaches, with an application to anti-angiogenic drugs
Développement de modèles mécanistiques et évaluation de l'incertitude des paramètres par bootstrap : application aux médicaments anti-angiogéniques
Résumé
Angiogenesis, the development of new blood vessels from pre-existing vasculator, plays a crucial role in the growth of malignant tumors and the development of metastases. It is particularly mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF), a therapeutic target of new anti-angiogenic drugs such as aflibercept (Zaltrap , developed by Regeneron and Sanofi). It is a recombinant fusion protein consisting of human VEGF receptor extracellular domains (VEGFR1 and VEGFR2) fused to the Fc portion of human IgG1. It binds to VEGF-A, VEGF-B as well as to placental growth factor (PlGF). Because of this binding, the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) properties of this new drug become more complex. In this thesis, we have studied the mechanism of action of aflibercept by building population PK/PD models. We firstly developed the joint PK model of free and bound aflibercept in healthy subjects thanks to rich data. We then applied this model to data in cancer patients and also assessed the influence of physiopathologic factors on their PK. This model allowed to simulate different dosing regimens and to support the choice of therapeutic dose. To better evaluate the efficacy of aflibercept, we also build a PD model for tumor growth inhibition under the effect of aflibercept and FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin and irinotecan) in patients with metastatic colorectal cancer. The uncertainty in parameter estimates in complex models may be biased or sometimes cannot be obtained. We therefore investigated by simulation the uncertainty obtained by different bootstrap methods allowing resampling two levels of variability (between subject and residual) in nonlinear mixed-effects models (NLMEM). We have shown that the bootstraps only provide better estimates of uncertainty in NLMEM with high nonlinearity compared to the asymptotic method. The case bootstrap performs as well as the nonparametric bootstrap of both random effects and residuals. However, they may face practical problems, e.g skewed distributions in parameter estimates and unbalanced designs where stratification may be insufficient.
L'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, joue un rôle crucial dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases. Elle est médiée notamment par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), cible thérapeutique de nouveaux médicaments anti-angiogéniques comme l'aflibercept (Zaltrap , développé conjointement par Regeneron et Sanofi). Il s'agit d'une protéine de fusion comportant des domaines des récepteurs VEGFR-1VEGFR-2 et un fragment Fc des IgG1. Il bloque le VEGF A, le VEGF-B ainsi que le facteur de croissance placentaire (PIGF) et donc l'angiogenèse. Du fait de cette liaison, les propriétés pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) de ce nouveau médicament deviennent plus complexes. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme d'action de l'aflibercept en développant des modèles PK/PD de population. Nous avons tout d'abord construit le modèle PK conjoint de l'aflibercept libre etchez les volontaires sains grâce aux données riches. Nous avons ensuite appliqué avec succès ce modèle aux données chez les patients atteints de cancer et étudié également l'influence de facteurs physiopathologiques sur leur PK. Ce modèle a permis de simuler les différents schémas d'administration et de supporter le choix de dose thérapeutique. Afin de mieux évaluer l'efficacité de l'aflibercept, nous avons par la suite construit un modèle PD caractérisant l'inhibition de la croissance tumorale sous l'effet combiné de l'afliberceptdu FOLFIRI (5-fluorouracile, la leucovorine et l'irinotécan) chez les patients atteints du cancer colorectal métastatique. L'incertitude liée à l'estimation des paramètres dans des modèles complexes peut être biaiséeparfois n'est pas obtenue. Nous avons donc étudié par simulation l'incertitude des paramètres obtenue par différentes méthodes de bootstrap permettant de rééchantillonner deux niveaux de variabilité (inter- sujet et résiduelle) dans les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Ainsi, nous avons montré que le bootstrap ne fournit de meilleures estimations de l'incertitude des paramètres que dans les MNLEM avec une forte non linéarité par rapport à l'approche asymptotique. Le bootstrap par paires fonctionne aussi bien que le bootstrap non paramétrique des effets aléatoires et des résidus. Cependant, ils peuvent être confrontés à des problèmes pratiques, par exemple des distributions asymétriques dans les estimations des paramètres et des protocoles déséquilibrés où la stratification pourrait être insuffisante.
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