Towards the total synthesis of the amphidinol-3

Vers la synthèse totale de l'amphidinol 3 : contrôle de la stéréoséquence C20-C27

Nicolas Rival (1)

1 LCM - Laboratoire de chimie moléculaire

Amphidinols are a new class of polyketide extracted from dinoflagellates and exhib promising biological activities, such as antifungal and hemolytic. The amphidinol-3 is the only amphidinol possessing its fully elucidated structure and is the most biologically potent.The C17-C30 fragment is the first goal of our research. The synthesis is based on sulfoxide as chiral auxiliary and on a bromoallylsilane as bifunctionnal central core. All stereogenic centers are fully controlled with high diastereomeric ratios except the one bearing a methyl in C23 position. The lack of selectivity during the hydrogenation affording the C23 stereogenic center and plausible failures of fragment couplings force us to explore a new retrosynthesis. Our second goal is the synthesis of C13-C29 fragment. The new strategy is based on a coupling between a 1,3-dithiane derivative and an α-branched aldehyde. After protecting group optimization, the C13-C29 fragment is synthetized with all its stereogenic centers fully controlled.

Les amphidinols sont une nouvelle classe de molécules naturelles de type polycétide dont l’amphidinol-3 est la seule molécule possédant sa structure entièrement établie. L’amphidinol-3 exhibe les meilleures activités biologiques de cette famille, principalement antifongique ethémolytique. La synthèse du fragment C17-C30 a été le premier objectif de ces travaux de thèse. Cette synthèse est basée sur l’utilisation du para-tolylsulfoxyde comme auxiliaire de chiralité et d’un bromoallylsilane comme corps central. Tous les centres asymétriques sont contrôlés avec de très hauts rapports diastéréomériques à l’exception de la configuration du méthyle en C23. La non-maîtrise de ce centre, ainsi que des difficultés probables de couplage nous ont obligés à repenser notre stratégie. Suite au changement rétrosynthétique, la synthèse du fragment C13-C29 a été réalisée. L’étape clef de cette voie synthétique est alors le couplage entre l’anion lithié d’un dérivé de 1,3-dithiane avec un aldéhyde α-branché. Après de nombreux ajustements de groupements protecteurs, le fragment C13-C29 est obtenu avec tous ses centres asymétriques maîtrisés.

Mots clés: Total asymmetric synthesis; Chiral sulfoxide; 3-dithiane; 1

Mots clés: Synthèse totale asymétrique; Sulfoxydes chiraux

Domaines: Autre

Nicolas Rival. Vers la synthèse totale de l'amphidinol 3 : contrôle de la stéréoséquence C20-C27. Autre. Université de Strasbourg, 2012. Français. ⟨NNT : 2012STRAF056⟩. ⟨tel-00832516⟩