Long term modifications of noradrenergic and serotonergic systems in the behavioral sensitization induced by amphetamine and serotonine
Modifications à long terme des systèmes noradrénergique et sérotoninergique dans la sensibilisation comportementale induite par l'éthanol et l'amphétamine
Résumé
Our team studies the neurobiological changes induced by drugs of abuse through the behavioral sensitization model. This model is characterised, in rodents, by a progressively enhanced locomotor response to repeated exposures to drugs of abuse. We have previously shown that the behavioral sensitization to main classes of drugs of abuse (psychostimulants, opiates, alcohol or tobacco) observed in C57Bl/6J mice was underlined by a noradrenergic and a serotonergic neuronal sensitization. In my thesis, I first detail the pathway followed by ethanol to induce a noradrenergic neuronal sensitization. Our data have shown that the µ-opioid system is essential to induce this phenomenon. Actually, the blockade by naltrexone of µ-opioid receptors before ethanol injections prevents the development of ethanol behavioral sensitization. Moreover, µ-opioid receptors knock-out mice did not exhibit behavioral nor noradrenergic sensitization to ethanol although they were still responsive to sensitization induced by amphetamine. Secondly, we studied how the noradrenergic and serotonergic sensitization induced by amphetamine could persist after many months withdrawal. Electrophysiological recordings as well as micro-dialysis experiments showed that noradrenergic and serotonergic inhibitor feedbacks, composed by α2A-adrenergic and 5-HT1A auto-receptors respectively, were persistently impaired in rats and mice sensitized to amphetamine. This desensitization was correlated with a decreased expression of Gαi proteins coupled to these receptors.
Notre équipe étudie les modifications neurobiologiques induites par les drogues d'abus en s'appuyant sur le modèle de la sensibilisation comportementale. Celui-ci correspond à l'augmentation de l'activité locomotrice chez le rongeur à la suite d'injections répétées de la même dose de drogue. Nous avons montré que, pour toutes les classes de drogues, ce phénomène s'accompagne d'une sensibilisation des systèmes sérotoninergique et noradrénergique. Au cours de ma thèse, j'ai approfondi, dans un premier temps, les mécanismes par lesquels l'éthanol sensibilise le système noradrénergique. Nos études ont montré que le système opioïde est indispensable au développement de cette sensibilisation. En effet, le blocage des récepteurs µ-opioïdes par le naltrexone, avant les injections d'éthanol, empêche le développement de la sensibilisation comportementale. De plus, chez les souris n'exprimant plus ces récepteurs, les injections répétées d'éthanol n'induisent plus de sensibilisation comportementale ni de sensibilisation du système noradrénergique. Dans une deuxième partie, nous avons cherché à comprendre comment la sensibilisation noradrénergique et sérotoninergique induite par l'amphétamine peut se maintenir plusieurs mois. L'utilisation de techniques d'électrophysiologie et de micro-dialyse in-vivo nous ont permis de montrer que les rétro-contrôles inhibiteurs noradrénergique et sérotoninergique, respectivement composés des auto-récepteurs α2A-adrénergiques et 5-HT1A, sont altérés chez les souris et les rats sensibilisés à l'amphétamine après un mois de sevrage. Cette désensibilisation est corrélée à une diminution de l'expression des protéines Gαi auxquelles ils sont couplés.