Evaluation and application of virtual screening methods
Evaluation et application de méthodes de criblage in silico
Résumé
Since the introduction of virtual screening in the drug discovery process, the number ofvirtual screening methods has been increasing and available methods have to be evaluated.In this work, eight virtual screening methods were evaluated in the DUD database, showingadequate efficiency. This also revealed some shortcomings of the DUD database as thebinding site conformation used in the DUD was not relevant for all the actives.As computational power now permits to address this issue, classical docking runs have beenperformed on several X-ray structures, used to represent the binding site flexibility. This alsorevealed that evaluation metrics show some biases. New evaluation metrics have thus beenproposed, e.g. BEDROC and RIE. An alternative method was also proposed usingpredictiveness curves, based on compound activity probabilityFinally, a virtual screening procedure has been applied to TNFa. A small molecule inhibitor,showing in vitro and in vivo activity in mice, has been identified. This demonstrated the valueof virtual screening for the drug discovery process, although virtual screening methods needto be improved.
Lors de la conception de médicaments, le criblage in silico est de plus en plus utilisé et lesméthodes disponibles nécessitent d'être évaluées. L'évaluation de 8 méthodes a mis enévidence l'efficacité des méthodes de criblage in silico et des problèmes de construction de labanque d'évaluation de référence (DUD), la conformation choisie pour les sites de liaisonn'étant pas toujours adaptée à tous les actifs. La puissance informatique actuelle le permettant,plusieurs structures expérimentales ont été choisies pour tenter de mimer la flexibilité dessites de liaison. Un autre problème a été mis en évidence : les métriques d'évaluation desméthodes souffrent de biais. De nouvelles métriques ont donc été proposées, telles queBEDROC et RIE. Une autre alternative est proposée ici, mesurant la capacité prédictive d'uneméthode en actifs. Enfin, une petite molécule active sur le TNFα in vitro et in vivo sur souris aété identifiée par un protocole de criblage in silico. Ainsi, malgré le besoin d'amélioration desméthodes, le criblage in silico peut être d'un important soutien à l'identification de nouvellesmolécules a visée thérapeutique.
Origine : Version validée par le jury (STAR)
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