Pharmacogenetic of schizophrenia
PHARMACOGENETIQUE DE LA SCHIZOPHRENIE
Résumé
Since the serendipitous discovery of typical antipsychotics in the treatment of schizophrenia, several molecules have been developed for their tolerance and a specific action. However, before any prescription of these molecules, in the spirit of the disorder, the concept of resistance to the treatment was evoked. Indeed, there is an inter-individual variation of response to antipsychotics in schizophrenic subjects that was described by specific scales of evaluation. It appears that clinical factors seem to contribute to the non response of treatment and they are not appreciated so well. Psychotics follow specific pathways and it is know that physiological and biochemical effects depend on factors. Thus, smoking habits, alcohol and diet have been described as factors influencing variability in drug response. While age, gender and genetic factors seem to contribute to the quality of therapeutic response. Evidence from family, twin and adoption studies clearly demonstrate the involvement of genetic factors in schizophrenia. Both linkage and association studies support this hypothesis. Although the results of such studies remain inconsistent regarding the heterogeneity of the disease. Refinement of the phenotype using the pharmacogenetic approach could thus be useful in the genetic studies of schizophrenia. Pharmacogenetic research claim to assess a possible interaction between the therapeutic targets of antispychotics and their specific mutations in candidate genes. High affinity of atypical antipsychotics for 5-HT2A receptors may explain their specific efficacy/tolerability profile compared to conventional antipsychotics. A number of reports have associated a silent 5-HT2A polymorphism (T102) with response to clozapine or risperidone. This polymorphism is in complete linkage disequilibrium with a -1438A/G polymorphism, located within the promoter region of the gene, with conflicting results. Phenotypical heterogeneity of schizophrenia might explain such discrepancies. For example, negative symptoms are known to reflect severity of illness and to restrain therapeutic response. On this basis, we re-assessed the possible influence of the −1438A/G polymorphism of the 5-HT2A receptor gene on the clinical efficacy of atypical antipsychotics with focus on several relevant dimensions. The A allele and the AA genotype of the −1438A/G polymorphism of the gene coding for the 5-HT2A receptor were not associated with therapeutic response to atypical antipsychotics in our sample. Furthermore, the AA genotype appeared to be associated with the SANS score, raising the possibility that negative symptoms in schizophrenia constitute a confounding factor between the 5-HT2A gene and atypical antipsychotic response. Traditionally, dopaminergic and serotoninergic sytems have been used as targets for antipsychotic therapy. Although, most available antipsychotics have a multitarget profile without any clear mechanism of action. Recently, atypical antispychotics have been found to display a wide range of affinities for several neurotransmitters. Neurobiological research suggest a significant role of the endocannabinoid system in schizophrenia vulnerability and also in the quality of response to antipsychotics. Epidemiology studies show that patients consume twice more of cannabis than the general population. An increase of the density of receptors is observed in the dorsolateral prefrontal cortex of schizophrenic post mortem samples. The CNR1 gene, that encodes the CB1 receptor, is located on chromosome 6q14-15, which has been considered as a susceptibility locus for schizophrenia. Recent progress in pharmacogenetics, evaluating the individual risk for antipsychotic refractoriness, has focused notably on the dopaminergic and serotoninergic systems. However, so far, these studies led to discrepant data. This led us to assess the possible influence of the 1359G/A polymorphism as a haplotype tagging SNP of the CNR1 gene, in comparison with three other SNPs covering 14kb across this gene, on the risk of schizophrenia and/or therapeutic response to atypical antipsychotics. We found no difference in 1359G/A polymorphism between patients and control subjects, and no relationships were noted between this polymorphism and any clinical parameter considered as potential intermediate factor. However, the G allele frequency was significantly higher among non-responsive vs responsive patients, with a dose effect of the G allele. In contrast, no association was found for three other genetic polymorphisms of the CNR1 gene. Pharmacogenetics may in future lead to individualized pharmacotherapy based on the specific genetic, environmental and demographic characteristics of each patient. Pharmacogenetics could thus increase the patient comfort in terms of both higher initial response rates and reduced propensity to developing debilitating side-effects.
Depuis la découverte, fruit du hasard des neuroleptiques pour traiter la schizophrénie, de nombreuses molécules ont été développées pour une meilleure tolérance et une meilleure efficacité. Toutefois, bien avant la prescription de ces molécules, à l'essence même de la pathologie, le concept de résistance a été évoqué. La variabilité interindividuelle de réponse aux antipsychotiques des sujets schizophrènes a pu être ainsi conceptualisée grâce à des échelles spécifiques d'évaluation. Il apparait que ces sujets non répondeurs se caractérisent par une symptomatologie clinique plus bruyante qui n'est pas toujours évaluée de manière spécifique par ce type d'échelles. Les psychotropes empruntent des voies bien définies et il est reconnu que les effets physiologiques et biochimiques de ces substances sont soumis à certaines influences. Ainsi, le type d'alimentation, l'alcool et le tabac sont autant de facteurs extrinsèques influant la réponse aux traitements tandis que l'âge, le sexe, le poids ou d'autres facteurs physiopathologiques (incluant les facteurs héréditaires) sont d'importants facteurs intrinsèques. L'hypothèse d'un sous bassement génétique de la schizophrénie est étayé par plusieurs travaux comme les études épidémiologiques, de liaison génétique et des gènes candidats. Toutefois, l'hétérogénéité phénotypique de la maladie amène à des résultats variables. De fait, le cloisonnement phénotypique à la non réponse aux antipsychotiques chez les patients schizophrènes, pourrait être contributif à ce type d'approche. La pharmacogénétique se base sur les connaissances pharmacologiques des antipsychotiques et des gènes candidats des récepteurs cibles de ces molécules. Se basant sur l'hypothèse sérotoninergique de la schizophrénie et le tropisme préférentiel des antipsychotiques atypiques pour le récepteur sérotoninergique 5-HT2A, les premières études dans ce domaine ont testé la qualité de la réponse à la clozapine avec les polymorphismes T102C -1438A/G de la région promotrice et du gène du récepteur 5-HT2A. On peut toutefois noter l'inconsistance des résultats. L'hétérogénéité phénotypique de la maladie pourrait, au travers de symptômes cliniques, souligner ces différences. Par exemple, les symptômes négatifs dont la constance au cours de la maladie et l'association avec une moins bonne réponse thérapeutique sont reconnus. Notre hypothèse était que la disparité des résultats des études pharmacogénétiques testant le gène du récepteur 5-HT2A était liée à l'interférence des symptômes négatifs eux-mêmes sous influence génétique. Nous avons donc choisi de tester le polymorphisme -1438A/G de la région promotrice du gène codant pour le récepteur 5-HT2A et la réponse aux antipsychotiques, évaluant de manière parallèle les variables cliniques pouvant aggraver la réponse aux traitements. Dans ce premier travail, nous avons constaté que les sujets mauvais répondeurs se définissent surtout par la gravité des symptômes négatifs. Nous ne retrouvons pas d'association positive entre le polymorphisme génétique -1438A/G et la réponse aux antipsychotiques atypiques. Toutefois, l'allèle A et le génotype AA semblent être significativement associés à l'intensité des symptômes négatifs intervenant ainsi comme potentiel facteur confusionnant dans les études pharmacogénétiques testant le récepteur 5-HT2A. Les théories dopaminergiques et sérotoninergiques dans la schizophrénie ont été enrichies d'autres hypothèses pharmacologiques comme l'implication des systèmes adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou cannabinoides. Plusieurs arguments permettaient d'envisager le gène du récepteur CB1 comme potentiellement impliqué dans la réponse médicamenteuse chez les patients schizophrènes. La plupart des études épidémiologiques montrent que les patients schizophrènes consomment jusqu'à deux fois plus de cannabis que dans la population générale. Les études post mortem réalisées chez les patients schizophrènes montrent une augmentation de la densité de ces récepteurs au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral et cela de manière indépendante à la consommation récente de cannabis. La localisation cérébrale des récepteurs CB1, leur rôle interactif avec d'autres neurotransmetteurs en particulier la dopamine ou le glutamate ont permis d'envisager l'hypothèse endocannabinoide de la schizophrénie. Le gène du récepteur CB1 est localisé sur la région chromosomique 6q14-15, une région potentiellement impliquée dans la schizophrénie. Dans un second travail, nous avons analysé le polymorphisme 1359G/A du récepteur CB1 (étant donné sa caractéristique de tag-SNP) dans la réponse aux antipsychotiques. Parallèlement, nous avons choisi de tester trois autres polymorphismes couvrant environ 14kb du gène du CB1. Nous trouvons une association significative entre l'allèle G et la mauvaise réponse aux antipsychotiques mais pas d'association avec la maladie. Les travaux de recherche en pharmacogénétique semblent pertinents dans la prédiction de la qualité de la réponse aux traitements chez les patients schizophrènes. Dans la mesure où les mécanismes d'actions des antipsychotiques sont connus, il semble aisé de tester les gènes des récepteurs cibles dans la prédiction de la réponse médicamenteuse. Ce type d'approche pourrait être contributive comme outil complémentaire au psychiatre afin d'améliorer le confort des patients à travers une meilleure compliance.