Optimisation pharmacologique des dérivés de la créatine pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine

Résumé : Le déficit en transporteur de la créatine est une maladie rare neurologique dans laquelle la perte de fonctionnalité du transporteur de la créatine (SLC6A8) conduit à une absence de créatine au niveau cérébral et à des retards de développement majeurs chez les enfants. A l’heure actuelle, aucune thérapie efficace n’est disponible.Une approche thérapeutique potentielle est le développement de molécules prodrogues de la créatine plus lipophiles qui franchiront les membranes cellulaires de façon passive et la recherche d’une formulation galénique susceptible d’emmener la prodrogue vers les cellules cibles d’intérêt, les neurones. Ainsi, dans cette thèse, nous proposons une nouvelle voie de synthèse originale d’esters de la créatine à longue chaîne aliphatique. Ces composés présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes : nous montrons qu’il existe une relation de structure-activité entre la taille de la chaîne aliphatique (et donc la lipophilie) et la capacité de la molécule à être internalisée dans les cellules endothéliales cérébrales, astrocytaires et neuronales, constituant l’unité neurovasculaire. Il ressort de nos observations expérimentales que l’ester dodécylique de créatine est le meilleur candidat médicament. De plus, après avoir été internalisé dans les fibroblastes des patients présentant un déficit fonctionnel du transporteur de la créatine, l’ester dodécylique subit une conversion par les estérases cellulaires, libérant ainsi la créatine dans le compartiment intracellulaire.La formulation galénique permettant de protéger ces esters de créatine jusqu’au cerveau repose, elle, sur la nanovectorisation, par encapsulation de l’ester dodécylique de créatine dans des NanoCapsules Lipidiques. L’avantage de cette formulation est de permettre également un ciblage actif vers la Barrière Hémato-Encéphalique, obstacle majeur dans le développement de thérapies ciblant le Système Nerveux Central. Nos observations expérimentales mettent en exergue cette double stratégie thérapeutique pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine.Ce travail a été soutenu financièrement par la Fondation Lejeune.
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Thèse
Sciences agricoles. Université Paris Sud - Paris XI, 2013. Français. 〈NNT : 2013PA114810〉
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Soumis le : mardi 2 avril 2013 - 16:42:11
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Alexandra Trotier-Faurion. Optimisation pharmacologique des dérivés de la créatine pour le traitement du déficit en transporteur de la créatine. Sciences agricoles. Université Paris Sud - Paris XI, 2013. Français. 〈NNT : 2013PA114810〉. 〈tel-00806976〉

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