Morphogenesis during early melanoma growth
Morphogenèse du mélanome in situ
Résumé
Melanoma is the leading cause of death from skin cancer. However if it is detected early, it can be treated by simple excision and the prognosis is excellent. Clinical diagnosis is based on various morphological features of the skin lesion but little is known about the mechanisms responsible for generating the shapes and microstructures typical of melanoma. The aim of this work is to explore the morphogenetic processes involved during the development of melanocytic lesions using the tools of macroscopic physics. We first derive a multiphase model in a lubrication limit to describe the radial growth phase of melanoma in the epidermis. We prove analytically and numerically the occurrence of a contour instability leading to the apparition of undulations that we compare to the irregular border often observed in melanoma. The analytical results correlate the microscopic properties of the tumor to its macroscopic shape and evolution. We then demonstrate the possibility of a spinodal decomposition in the class of multiphase model considered and leading to cell aggregation. We show how the behavior of the aggregates is perturbed at long time by the mechanisms regulating cell proliferation and find the existence of a steady state where tumor cells are organized symmetrically, in dots, in lines or in a grid-pattern. These results explain the presence of dots and globules in pigmented lesion, uniform in size, shape and distribution in benign lesions and more irregular in melanoma. Focusing finally on glabrous skin, we investigate how the particular geometry of the epidermis in these regions influences the appearance of pigmented lesions. By modeling melanin transport we present a mechanism explaining the apparition of a parallel pattern and the localization of melanin columns. To investigate how geometry influence the repartition of tumor cells we derive a multiphase model describing growth in a thin curved layer, showing how cell aggregates are found in epidermal ridges.
Le mélanome est le cancer de la peau le plus mortel. S'il est détecté de manière précoce il peut cependant être traité par simple excision et les chances de guérison sont alors très bonnes. Des algorithmes de diagnostic différentiels basés sur des critères morphologiques permettent ainsi de distinguer cette tumeur d'autres lésions bénignes présentes à la surface de la peau. Les mécanismes engendrant les formes et les microstructures caractéristiques d'un mélanome restent cependant pratiquement inconnus. L'objectif de ce travail est d'éclairer les processus morphogénétiques à l'oeuvre lors du développement des tumeurs mélanocytaires à l'aide des outils de la physique macroscopique. On commence par développer un modèle multiphase en couche mince pour décrire la croissance du mélanome dans l'épiderme. On montre analytiquement et numériquement l'existence d'une instabilité conduisant à l'apparition d'ondulations sur le contour d'une lésion initialement circulaire que l'on compare avec les irrégularités de contour fréquemment observées dans les mélanomes. L'identification des paramètres contrôlant cette instabilité permet ainsi de corréler les propriétés microscopiques de la tumeur à la forme et l'évolution macroscopique de la lésion. On montre ensuite la possibilité d'une décomposition spinodale dans cette classe de modèle multiphase, engendrant la formation d'agrégats de cellules tumorales. Le comportement du système aux temps long est cependant perturbée par les mécanismes de régulation de la prolifération cellulaire et un état d'équilibre est atteint où les agrégats de cellules forment une structure symétrique en points, en bandes ou en quadrillage. Ces prédictions permettent de mieux comprendre la présence de points et de globules pigmentés au sein de ces lésions, de taille, de forme et de répartition uniforme dans les tumeurs bénignes, et plus irrégulière dans les mélanomes. On s'intéresse finalement à la peau glabre et on illustre comment la géométrie particulière de l'épiderme dans ces régions influence l'aspect des tumeurs. En montrant comment le transport et la répartition de la mélanine est modifiée on propose ainsi une explication à l'apparition des bandes parallèles pigmentées et à la localisation des colonnes de mélanine. Afin d'étudier l'influence de la géométrie sur la répartition des cellules tumorales on développe un modèle multiphase en couche mince sur surface courbe. On propose ainsi un mécanisme expliquant la localisation d'agrégats cellulaires dans les crêtes épidermiques.