Genetic variability of tryptophan metabolism and its implication in ethanol-induced behavioural disorders
Variabilité génétique du métabolisme du tryptophane et troubles du comportement sous alcool
Résumé
Interindividual variability in ethanol-induced behavioural disorders, such as blackouts and violent impulsive behaviours (BOVIB) following binge drinking could partly be explained by polymorphisms in genes encoding enzymes and transporters of the tryptophan (Trp) catabolic pathway. Indeed, Trp is the precursor of serotonin, a neurotransmitter that modulates mood, cognition and impulsivity, and is also transformed into various kynurenine metabolites, most of them displaying neuroactive properties and being involved in cognitive and memory dysfunctions. The aims of our work were (1) to test the BOVIB hypothesis in relation with a dysregulation of Trp metabolism in alcohol-dependent (AD) patients with or without BOVIB history, (2) to analyse the genetic variability of the kynurenine pathway (KP) leading to variations in expression and/or activity of key enzymes, (3) to explore interactions between the KP and the main biological neuroendocrine systems involved in ethanol addiction, using a rodent model of prenatal stress. The main results of our study showed (1) a significant difference in the rate-limiting enzyme tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) activity between AD patients with or without BOVIB history, (2) the existence of polymorphisms in the promoter region of two key genes of the KP, TDO2 and IDO1, (3) the presence of functional Glucocorticoid Responsive Elements (GRE) in the promoter of TDO2 which might be affected by some of the polymorphisms identified, and (4) the identification of LEF-1 response elements in the IDO1 promoter. These findings support the genetic variability of the Trp metabolism, as well as its potential role in individual vulnerability to ethanol-induced behavioural disorders.
Les différences interindividuelles observées dans les troubles du comportement sous alcool, notamment au cours d’épisodes impulsifs associés à des troubles de la mémorisation (ivresses pathologiques ou IP), pourraient s’expliquer en partie par l’existence de polymorphismes affectant des gènes-clé du métabolisme du tryptophane (Trp), celui-ci étant en effet le précurseur, non seulement de la sérotonine, neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de l’impulsivité, mais aussi de la kynurénine et de ses dérivés, dont certains présentent des propriétés neuromodulatrices impliquées dans les phénomènes de mémorisation. Nos travaux ont ainsi consisté à (1) étudier l’hypothèse mécanistique des IP en relation avec un dysfonctionnement du métabolisme du Trp chez des patients alcoolodépendants (AD) présentant ou non une susceptibilité aux IP, (2) étudier les variabilités d’origine génétique de la voie des kynurénines, à l’origine de variations d’expression et/ou d’activité, (3) explorer les interactions entre la voie des kynurénines et les axes biologiques impliqués dans l’addiction à l’alcool dans un modèle animal de stress prénatal. Les principaux résultats de ces travaux ont permis de montrer (1) une différence significative de l’activité de la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), enzyme catalysant la 1ère étape de la voie des kynurénines, entre les patients AD IP+ et IP-, (2) l’existence d’un polymorphisme génétique affectant les régions promotrices de TDO2 et d’IDO1, gènes-clé de la voie des kynurénines, (3) le rôle des éléments de réponse aux glucocorticoides (GRE) dans l’expression de TDO2, ainsi que l’impact de certains polymorphismes affectant ces GRE, et enfin (4) l’existence d’un élément de réponse de type LEF1, non précédemment décrit, dans le promoteur d’IDO1. L’ensemble de ces résultats confirme l’existence d’une variabilité d’origine génétique du métabolisme du Trp, potentiellement à l’origine d’une vulnérabilité individuelle aux troubles du comportement sous alcool.
Domaines
Médecine humaine et pathologie
Origine : Version validée par le jury (STAR)