Study of in vivo generators Pb-212/Bi--212 and U-230/Th-226 for alpha radioimmunotherapy
Etude des générateurs in vivo Pb-212/Bi-212 et U-230/Th-226 pour la radiothérapie alpha ciblée
Résumé
Alpha-radioimmunotherapy is a promising cancer therapy that uses a-particles vectorized by monoclonal antibody to break down cancerous tumors. The notion of in vivo generator was introduced in 1989 by Leonard Mausner. The concept involves labeling of various molecular carriers (antibodies, peptides, etc) with intermediate half-life generator parents, which after accumulation in the desired tissue generate much shorter half-life daughter radionuclide. This thesis focuses on the study of two in vivo generators potentially interesting for alpha-radioimmunotherapy: Pb-212 / Bi-212 generator and U-230 / Th-226 generator. The first part of this work presents the Pb-212 / Bi-212 generator, two approaches allowing the vectorisation. Chelation approach on a protein and an approach by encapsulation in liposomes have been proposed. This last approach appears to be the most interesting. In vitro stability studies have been performed on these labeling. The second part of this work presents the U-230 / Th-226 generator. Studies have first been made to achieve a theoretical model to describe the speciation of Th(IV) in human serum. The efficacy of DTPA as chelating agent for complexation of Th(IV) in human serum could thus be estimated.
La radioimmunothérapie alpha est une thérapie anticancéreuse prometteuse qui consiste à vectoriser des radioisotopes émetteurs de particules a à l'aide d'agents immunospécifiques de certaines tumeurs afin de les détruire. La notion de générateurs in vivo a été introduite en 1989 par Leonard Mausner. Le concept consiste à marquer le vecteur (anticorps, peptides,...) avec un radioisotope, de demi-vie intermédiaire, dont la décroissance permettra de produire in situ, dans l'organisme, le radioisotope d'intérêt. Ce mémoire de thèse porte sur l'étude de deux générateurs in vivo potentiellement intéressants pour la radioimmunothérapie alpha : le générateur Pb-212 / Bi-212 et le générateur U-230 / Th-226. La première partie de ce travail présente le générateur Pb-212 / Bi-212, et les approches utilisées pour permettre sa vectorisation. Une approche par chélation sur une protéine et une approche par encapsulation dans des liposomes ont ainsi été proposées. Celle-ci s'est avérée être l'approche la plus intéressante. Des études de stabilité in vitro ont ainsi été réalisées sur ces marquages. La seconde partie de ce travail porte sur le générateur U-230 / Th-226. Des études ont dans un premier temps été réalisées afin de réaliser un modèle théorique permettant de décrire la spéciation du Th(IV) en milieu sérique. L'efficacité du DTPA, en tant qu'agent chélatant pour la complexation du Th(IV) en milieu sérique, a ainsi pu être estimée.
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