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The crucial roles played by HNF1β during kidney development

Résumé : HNF1beta est un facteur de transcription exprimé pendant le développement rénal dans le bourgeon urétéral et les dérivés épithéliaux du blastème métanéphrique. Les mutations de HNF1B/MODY5 représentent l’une des anomalies génétiques les plus fréquentes à l’origine des CAKUT (Congenital Abnormalities of Kidney and Urinary Tract). Afin d’étudier le rôle de HNF1beta au cours du développement rénal, j’ai utilisé un système CRE-LoxP pour inactiver Hnf1b dans différents compartiments et à différents temps au cours de la morphogenèse rénale chez la souris. Mes résultats ont montré que Hnf1b est nécessaire pour l’expression de gènes clés exprimés dans le bourgeon urétéral, incluant Wnt9b, Emx2, Pax2 et Lhx1.Leur absence est à l’origine de la formation de reins rudimentaires, caractérisés par un branchement anormal du bourgeon urétéral et une absence de transition mésenchyme-épithélium. D’autre part, l’inactivation spécifique de Hnf1b dans le blastème métanéphrique n’affecte pas les premiers dérivés épithéliaux mais conduit à la formation de précurseurs néphroniques anormaux. En l’absence de HNF1beta, les corps en S ne développent pas une protubérance de cellules épithéliales, à l’origine des tubules proximaux et des anses de Henlé. Au niveau moléculaire, ces anomalies sont associées à une diminution de l’expression de Dll1, un ligand de Notch, qui est directement contrôlé par HNF1beta. Cette diminution conduit à une activation défectueuse de la voie Notch dans le futur compartiment tubulaire du corps en virgule et du corps en S. Des résultats préliminaires concernant une inactivation très chimérique de Hnf1b dans le mésenchyme ont montré que dans ce modèle, les néphrons se forment normalement mais que les tubules sont plus courts et partiellement kystiques. Mes résultats ont montré que les modèles murins d’inactivation conditionnelle de Hnf1b récapitulent la plupart des anomalies observées chez les patients MODY5. L’ensemble de mes résultats améliore notre compréhension du programme génétique contrôlé par Hnf1b au cours du développement dont les anomalies peuvent conduire aux CAKUT chez les patients
Document type :
Theses
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00771435
Contributor : Abes Star :  Contact
Submitted on : Tuesday, January 8, 2013 - 4:17:15 PM
Last modification on : Thursday, April 9, 2020 - 11:49:53 AM
Document(s) archivé(s) le : Tuesday, April 9, 2013 - 3:55:21 AM

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va_Massa_Filippo.pdf
Version validated by the jury (STAR)

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  • HAL Id : tel-00771435, version 1

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Citation

Filippo Maria Massa. The crucial roles played by HNF1β during kidney development. Human health and pathology. Université René Descartes - Paris V, 2012. English. ⟨NNT : 2012PA05T034⟩. ⟨tel-00771435⟩

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