Genetic diversity and resistance to anti-tuberculosis drugs of Mycobacterium tuberculosis in China
Diversité génétique et résistance aux médicaments anti-tuberculeux de Mycobacterium tuberculosis en Chine
Résumé
This thesis describes the geographical distribution of Mycobacterium tuberculosis genotypes in a major part of China and a study on the possible correlation with BCG vaccination and drug-resistance. The prevalence of drug resistance was investigated in 10 provinces, and drug resistance mutations in M. tuberculosis related to rifampicin and INH resistance were determined. The distribution of different genotypes of M. tuberculosis was investigated by using spoligotyping, large sequence polymorphism, and MLVA typing. The Beijing genotype represented 55 to 93% of the strains in the different provinces examined, with a gradient from South to North of China. Several other genotype families of M. tuberculosis were identified all belonging to the so-called "Modern" clade. Two of them, the China 2 and China 3 families, appear to be highly specific for China. Some members of the Central Asian family were found in one province whereas a possibly more ancestral strain was traced in another. The prevalence of drug resistance was determined among more than 2000 isolates from 10 provinces. Resistance against at least one drug was found in 45% of the isolates and MDR in about 29%. In China, no correlation was observed between the Beijing genotype and resistance/BCG vaccination, which is different from results in other countries. The distribution of the mutations in the rpoB gene of rifampicin resistant strains was determined. In addition, in INH resistant strains, the distribution of mutation in several genes was analysed. No mutation was detected in the oxyR and ahpC genes. This is the first time that such a large scale study is performed on the genetic diversity and drug resistance mechanisms of M. tuberculosis in China.
Ce manuscrit décrit la distribution géographique des génotypes de Mycobacterium tuberculosis dans une large partie de la Chine, et l'étude d'une éventuelle corrélation avec la vaccination BCG et la résistance aux antibiotiques. La prévalence de la résistance a été analysée dans 10 provinces, et les mutations responsables de la résistance à la rifampicin et à l'INH ont été recherchées. La distribution des différents génotypes a été analysée par spoligotypage, par l'identification de délétions génomiques et par l'analyse du polymorphisme de répétitions en tandem (MLVA). Le génotype Beijing représente 55 à 93% des souches dans les provinces étudiées, avec un gradient allant du Sud vers le Nord de la Chine. Plusieurs autres familles sont identifiées, toutes appartenant à la clade dite " Moderne ". Les familles " Chine 2 " et " Chine 3 " qui représentent l'essentiel des autres souches sont rares en dehors de la Chine. Quelques souches de la famille CAS (Central Asia) sont également rencontrées dans une province et un ancêtre possible de la lignée Beijing dans une autre. La prévalence de la résistance aux antibiotiques a été mesurée parmi plus de 2000 isolats de 10 provinces. Le pourcentage de souches résistantes à au moins une drogue est de 45% et celui des souches multirésistantes est d'environ 29%. En Chine, à la différence d'autres pays, aucune corrélation n'est observée entre le génotype Beijing et la vaccination BCG. La distribution des mutations du gène rpoB a été déterminée ainsi que les mutations responsables de la résistance à l'INH. Aucune mutation n'est observée dans les gènes oxyR et ahpC. Cette étude est la première étude de grande envergure effectuée en Chine sur la diversité génétique de M. tuberculosis et sur les mécanismes de résistance aux antibiotiques.
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