Asymmetric synthesis of trifluoromethylated piperidines
Synthèse asymétrique de pipéridines trifluorométhylées
Résumé
In this manuscript is proposed a novel method to elaborate saturated N-heterocycles possessing a trifluoromethyl (Tfm) group at -position. These fluoro-organic compounds are attractive targets, due to their high potential interest for pharmaceutical and as well for agrochemical industry. By using a methodology developped at Laboratory, based on an intramolecular Mannich type reaction of -aminoketals, we could prepare a wide range of original Tfm-piperidine based structures. First of all we applied this methodology for the diastereoselective synthesis of Tfmpiperidines. -aminoketals synthons were easily obtained by the conjugated addition of phthalimide on required enones, followed by keto-protection and then hydrazinolysis. These key intermediates were submitted to Mannich intramolecular reactions with various aldehydes, giving a stereoselective access to triluoro-analogues of naturally occuring piperidine as well as some new 4-aza- and 4-hydroxy- Tfm-piperidines scaffolds. An enantioselective version of this strategy was then successfully carried out, starting from enantio-enriched -aminoketals prepared from a fluorinated oxazolidine (FOX) by a Mukaiyama-Mannich type reaction. Employment of these new enantio-enriched amines under identical cyclization conditions with different aldehydes furnished a variety of enantiopure Tfmpiperidines. This strategy was then validated by the first asymmetric synthesis of trifluoromethyl analogues of pipecolic acids, Tfm-piperidine based analogues of -aminobutyric acid (GABA) and polycyclic structures, as indolizidines, bearing a trifluoromethyl group.
Dans ce manuscrit est proposée une méthode originale pour élaborer des N-hétérocycles saturés possédant un groupe trifluorométhyl (Tfm) en position alpha. Ces composés fluoro-organiques sont des cibles attrayantes, dues à leur intérêt potentiel élevé pour l'industrie pharmaceutique ainsi que pour l'agrochimie. En employant une méthode développée au laboratoire, basée sur une réaction de type Mannich intramoléculaire des béta-aminocétals sur des dérivés carbonylés, nous avons préparé un éventail de structures pipéridiniques originales. Tout d'abord nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse diastéréosélective des Tfm-pipéridines. Les béta-aminocétals nécessaires à cette étude ont été facilement obtenus par l'addition conjuguée du phtalimide sur les énones correspondantes, suivi d'une céto-protection et d'une hydrazinolyse. Ces intermédiaires ont été soumis aux réactions de Mannich intramoléculaires avec divers aldéhydes, donnant ainsi un accès stéréosélectif aux analogues trifluorés de la pipéridine naturelle. Des réactions chimiques sur ces composés ont également permis la synthèse de nouveaux substrats tels que les 4-aza et 4-hydroxy Tfm-piperidines. Une version énantiosélective de cette stratégie alors a été réalisée avec succès au départ de béta-aminocétals énantiomériquement enrichi, préparés à partir d'une oxazolidine fluoré (FOX) par une réaction de type Mukaiyama-Mannich. L'emploi de ces nouvelles amines énantio-enrichies dans des conditions identiques de cyclisation avec différents aldéhydes a fourni une série de Tfm-pipéridines enantiopure. Cette stratégie a été validée par la première synthèse asymétrique des analogues trifluorométhylés des acides pipécoliques, des analogues l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des structures polycycliques comme les indolizidines, contenant un groupe trifluorométhyle.
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