Synthesis of aromatic compounds, potential anticancer agents involved in apoptosis signaling pathway modulation
Synthèse de composés aromatiques, anticancéreux potentiels, modulateurs des voies de signalisation de l'apoptose
Résumé
Apoptosis or programmed cell death is a genetically and complex process required for normal development. It is involved in maintenance of tissue homeostasis and removal of damaged or infected cells. Proteins of the Bcl-2 (B-cell lymphoma) family play a critical role in the regulation of apoptosis. Based on their function, these proteins can be divided into two groups : pro-apoptotic and anti-apoptotic members. Protein-protein interactions determine life-or-death of a cell by controlling the release of mitochondrial apoptogenic factors. Anti-apoptotic proteins are overexpressed in many human cancers and often associated with resistance to conventional forms of therapies. So, there is a considerable need to develop agents that specifically target these proteins in order to restore apoptosis in tumours. We were interested in the preparation of quinoline trimers which could inhibit anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family. In the first part of this manuscript, members of the Bcl-2 protein family are described as well as inhibitors of anti-apoptotic proteins. The second part of this work develops the synthesis of our quinolein derivatives. The key step is a Suzuki cross-coupling, involving preparation of various diversely substituted monomers. Biological evaluation of these new compounds is in progress.
L'apoptose, ou mort cellulaire programmée est un processus complexe génétiquement contrôlé, essentiel au développement de l'organisme. Il permet notamment le maintien de l'homéostasie tissulaire et l'élimination des cellules endommagées ou infectées. Les protéines de la famille des Bcl-2 (B-cell lymphoma), qui jouent un rôle important dans la régulation de l'apoptose, peuvent se classer en deux catégories selon leur fonction : les protéines proapoptotiques et les protéines anti-apoptotiques. Ces protéines interagissent et déterminent le devenir de la cellule en contrôlant la libération de facteurs apoptotiques depuis la mitochondrie. Les protéines anti-apoptotiques sont surexprimées dans de nombreux types de cancers et sont souvent associées à des phénomènes de résistance aux traitements conventionnels. Elles représentent donc une cible de choix pour l'élaboration de nouveaux traitements visant à rétablir l'apoptose dans les tumeurs. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de trimères de quinoléines, inhibiteurs potentiels des protéines anti-apoptotiques. La première partie de ce travail est une étude bibliographique présentant les protéines de la famille des Bcl-2, leur mode d'action et les inhibiteurs décrits dans la littérature. Dans une deuxième partie, la synthèse des trimères envisagés est présentée. L'étape clé de la préparation de ces molécules est un couplage pallado-catalysé de type Suzuki, nécessitant la synthèse préalable de différents monomères diversement substitués. L'activité biologique de ces nouveaux composés est en cours d'évaluation, et les résultats obtenus nous permettront d'établir une première étude de relation structure-activité.
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