Microfluidic a new scale to study nucleation: application to nucleation of active pharmaceutical ingredients
Développement d'un outil microfluidique polyvalent pour l'étude de la cristallisation : application à la nucléation de principes actifs pharmaceutiques
Résumé
The aim of this work is to develop a microfluidic tool to study crystallization (and specifically nucleation) adapted to industrial issue, that's mean doing a lot of experiment with only few materials. Microfluidic, thanks to using nanoliters volume, are able to solve simultaneously both issues. Microfluidic system allows us to generate plenty of nanoliters droplets and each droplet is a microcristallizer to study nucleation. Here I present the development of a microfluidic system and the related analytical method dedicated to nucleation study of active pharmaceutical ingredient. As a first step we adapt an existing microfluidic system to study the nucleation of protein in water. Thanks to this system we are able to measure the metastable zone width and nucleation frequency of model protein used as an active pharmaceutical ingredient, the lysozyme. In a second step we modify this system in order to allow nucleation study in organic solvent. Thanks to this new system we can study the nucleations of different APIs using polyvalent methods develop to avoid nucleation problems due to the crystallization of API. This microfluidic system and the method develop to study nucleation of API are really polyvalent and let us imagine to extend their applicative field to all industrial field where using nanoliter volume can reduce the cost (protein crystallization) and/or risk (explosives, radioactive hazard).
Le but de cette thèse est le développement d'un outil microfluidique d'étude de la cristallisation (et plus particulièrement de la nucléation) adaptée aux contraintes de l'industrie, c'est-à-dire permettant de réaliser un grand nombre d'expériences de cristallisation tout en utilisant le moins de produits possible et en restant simple à mettre en place expérimentalement. Seule la microfluidique permet, en utilisant des volumes de l'ordre du nL, de répondre simultanément à ces deux contraintes. Les systèmes microfluidiques permettent en effet de générer des gouttes de quelques nanolitres qui sont autant de microcristallisoires permettant l'étude de la nucléation Ce travail présente la mise au point de systèmes microfluidiques et des méthodes analytiques associées dédiés à l'étude de la nucléation de principes actifs pharmaceutiques. Un système microfluidique existant a été adapté afin de répondre dans un premier temps aux problèmes posés par la cristallisation de protéines dans l'eau. Ce système a permis de mesurer la limite de zone métastable ainsi que la fréquence de nucléation d'une protéine modèle, le lysozyme, également utilisée comme principe actif. Puis ce système a été à nouveau adapté afin de permettre l'étude de la nucléation dans des solvants organiques variés et donc l'étude d'un grand nombre de principes actifs pharmaceutiques. À l'occasion de cette nouvelle adaptation, des méthodes plus polyvalentes d'études de la nucléation ont dû être mises au point afin de résoudre les nouveaux problèmes soulevés. La grande polyvalence du système microfluidique et des méthodes d'études de la nucléation ainsi mis au point permet d'envisager de ne pas limiter son champ d'application à la seule industrie pharmaceutique, mais de l'étendre à tous les domaines où l'utilisation de faibles volumes de solution permettrait de réduire les coûts (protéines) et/ou les risques (explosifs, matériaux radioactifs).
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