TRAIL signalling regulation by ezrin

Résumé : Objectifs: La cytokine TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand) suscite un intérêt majeur en thérapie anti-cancéreuse grâce à sa capacité à induire l'apoptose des cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. L'association du récepteur Fas et de l'actine via l'ezrine, une protéine de la famille ERM (Ezrin, Moesin, Radixin), régule les premières étapes de l'induction de l'apoptose par FasL. Au cours de mon projet de thèse, nous avons voulu déterminer le rôle que pouvait jouer l'ezrine au cours de l'apoptose induite par TRAIL, dans des lymphomes B ou des cellules cancéreuses adhérentes (HeLa, HCT116 et SW480). Matériel et Méthodes: Des approches biochimiques et moléculaires nous ont permis d'étudier et de déterminer l'implication de l'ezrine et sa phosphorylation dans la régulation de la mort induite par TRAIL. Résultats: Ce travail démontre que l'ezrine peut réguler de manière négative l'apoptose induite par TRAIL et FasL. Cette activité inhibitrice est régulée par la phosphorylation/déphosphorylation sur la serine 66 ainsi que sur la thréonine 353. Néanmoins cette régulation n'affecte ni la formation, ni l'activation du DISC (Death Inducing Signalling Complex). Des mutations de ces résidus par une alanine (S66A) ou un acide aspartique (Y353D) augmente sélectivement la capacité de TRAIL à induire l'apoptose. Au contraire, des mutations ponctuelles de ces résidus permettant de mimer la phosphorylation de l'ezrine sur la serine 66 (S66D) ou l'expression d'un variant non phosphorylable sur la thréonine 353 (Y353F) protègent les cellules cancéreuses de l'apoptose induite par TRAIL. De manière concordante, l'utilisation du H89, un inhibiteur de PKA, kinase responsable de la phosphorylation de la serine 66 augmente la sensibilité des cellules cancéreuses à TRAIL, alors qu'au contraire, un activateur de PKA (8bromocyclic AMP) rend ces mêmes cellules plus résistantes à TRAIL. Enfin, l'association de TRAIL et du cisplatine permet de dépasser l'inhibition de l'apoptose par l'ezrine.
Type de document :
Thèse
Agricultural sciences. Université de Bourgogne, 2011. English. <NNT : 2011DIJOS055>
Liste complète des métadonnées

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00695336
Contributeur : Abes Star <>
Soumis le : lundi 7 mai 2012 - 18:27:42
Dernière modification le : lundi 23 janvier 2017 - 17:33:49
Document(s) archivé(s) le : mercredi 8 août 2012 - 02:37:35

Fichier

these_A_IESSI_Elisabetta_2011....
Version validée par le jury (STAR)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00695336, version 1

Collections

Citation

Elisabetta Iessi. TRAIL signalling regulation by ezrin. Agricultural sciences. Université de Bourgogne, 2011. English. <NNT : 2011DIJOS055>. <tel-00695336>

Partager

Métriques

Consultations de
la notice

869

Téléchargements du document

228