Quelles potentialités thérapeutiques pour l'érythropoiétine recombinante dans le traitement des traumatismes du système nerveux central ?

Thomas Lieutaud 1
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Centre de recherche en neurosciences de Lyon
Résumé : Situation du sujet : L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Matériel et méthodes : Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en œuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh. Résultats : Nous avons montré que l'incidence du TMD était d'environ 5/100 000 habitants. Néanmoins, près de 40% des TMD décédaient dans les premières heures suivant l'accident, souvent avant l'arrivée des secours. D'autre part, cette incidence correspondait à une inclusion potentielle de 57 TMD isolés sur 7 ans. L'évolution de l'incidence des TMD ne changeait pas au cours de la période récente alors que l'accidentologie grave s'effondrait de 33%. Dans la période récente, les victimes de TMD étaient plus souvent polytraumatisées, motocyclistes et plus âgées avec une augmentation non significative de la mortalité de 17%. Parallèlement, un LFPI de 1,6-1,8 atm induit des modifications histologiques et en expression génique mais est sans effet sur le comportement ou sur les paramètres mesurés en IRM-DTI au niveau du corps calleux ou du thalamus dorsal. Si l'Epo-rh diminue les concentrations d' IL-1! et de MIP-2 au niveau du cortex traumatisé, elle est sans effet sur l'augmentation des transcrits de l'IL-1! , TNF" et IL-6. Elle est également sans action sur l'expression des transcrits de l'Epo et de son récepteur (EpoR). L'Epo-rh a une biodisponibilité à 4h équivalente entre les voies intrapéritonéale et intraveineuse, et se concentre plus facilement dans le cerveau du côté traumatisé ou elle reste détectable pendant 24h. Conclusion : Il sera difficile d'inclure des patients dans un contexte de TMD sans autre lésion associée compte tenu de l'évolution de l'incidence du TMD dans la principale population cible à Lyon. Un LFPI de 1,6-1,8 atm n'induit pas de troubles neurocomportementaux ni de signaux IRM détectables en DTI. Ce LFPI génère une perte neuronale au niveau du cortex pariéto-temporal et de l'hippocampe correspondant à des signes évoquant un TC mineur. L'Epo-rh passe la barrière hémo-méningée plus facilement du côté traumatisé, réduit les concentrations d'IL-1! et de MIP-2 mais est sans action d'une part sur les transcrits de ces molécules inflammatoires et d'autre part sur les transcrits de l'Epo et de l'Epo-R, pour ce niveau de traumatisme.
Type de document :
Thèse
Neurobiologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. Français


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Contributeur : Frédérique Cohen-Adad <>
Soumis le : mercredi 15 février 2012 - 15:44:33
Dernière modification le : mercredi 29 octobre 2014 - 13:23:39
Document(s) archivé(s) le : jeudi 22 novembre 2012 - 12:45:31

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  • HAL Id : tel-00670526, version 1

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Thomas Lieutaud. Quelles potentialités thérapeutiques pour l'érythropoiétine recombinante dans le traitement des traumatismes du système nerveux central ?. Neurobiologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. Français. <tel-00670526>

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