Cell signaling involved in sarcopenia : role of oxidative stress and physical inactivity
Etude des voies de signalisation impliquées dans la sarcopénie : rôle du stress oxydant et de l'inactivité physique
Résumé
Aging causes a progressive decline in skeletal muscle mass that may lead to decreased strength and functionality. The term sarcopenia is especially used to characterize this geriatric syndrome. Numerous conditions and behaviors are considered to accelerate the progression of sarcopenia such as chronic diseases, malnutrition and physical inactivity. In millennia past, and until recently, among hunter-gatherers and like populations, down through the ages, all people werephysically very active during early life and later in their everyday occupations. In contrast, nowadays, in Western populations, with relative abundance of food, a sedentary lifestyle is the rule. This radical change in lifestyle counteracts our active phenotype, and thus promotes the development of sarcopenia. Despite the recent advances in the etiology of sarcopenia, some questions remain concerning the cellular and molecular mechanisms by which the physical inactivity promotes sarcopenia. Consequently, the aim of this thesis was to determine some of these mechanisms, and more especially the role played by reactive oxygen species (ROS). We used different experimental rodent models of activity (physical training) and inactivity (hindlimb suspension) to achieve these objectives. Our research underlines the essential role of age or/and inactivity related chronic ROS overproduction in the activation of redox-sensitive transcription factors and kinases involved in sarcopenia (i.e. NF-κB and p38 MAPK). We also demonstrated that aging (and probably lifelong inactivity) induces a loss of PGC-1α reactivity, a key redox-sensitive transcription factor regulating some cellular mechanisms involved in sarcopenia. Chronic ROS overproduction in aged skeletal muscles may explain this loss of PGC-1α reactivity
La sarcopénie est considérée comme un syndrome gériatrique se caractérisant par une diminution de la masse musculaire qui en s’aggravant sera à l’origine d’une détérioration de la force musculaire et des performances physiques. La sarcopénie est évidemment imputable au processus de vieillissement, mais son développement peut être accéléré sous l’effet de facteurs pathologiques et comportementaux. Depuis un siècle à peine, le comportement de l’homme moderne, en matière d’activité physique, a radicalement changé avec un mode de vie de plus en plus inactif. Cette inactivité chronique est apparue trop soudainement pour permettre à notre génotype de s’adapter, et contribue ainsi à accélérer ledéveloppement de la sarcopénie. Néanmoins, des interrogations subsistent concernant les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l’inactivité physique favoriserait ce syndrome gériatrique. L’objectif de ce travail de thèse était donc de déterminer certains de ces mécanismes en se centrant tout particulièrement sur le rôle des espèces dérivées del’oxygène (ERDO). En s’appuyant sur différents modèles expérimentaux d’activité (entraînement en endurance) et d’inactivité (suspension par la queue) chez le rongeur, nos travaux ont mis en évidence le rôle essentiel de la surproduction chronique d’ERDO (qu’elle soit liée à l’âge et/ou l’inactivité) dans l’activation de certains facteurs de transcription et kinases redox-sensibles impliqués dans la sarcopénie (i.e. NF-κB, p38 MAPK). Nos travaux démontrent également que l’avance en âge (et probablement l’inactivité chronique) induit une perte de réactivité de PGC-1α, un facteur de transcription redoxsensible régulant un certain nombre de mécanismes cellulaires impliqués dans la sarcopénie. Cette perte deréactivité pourrait s’expliquer par la surproduction chronique d’ERDO dans le muscle âgé
Origine : Version validée par le jury (STAR)