Development of new strategies based on heterosubstitued olefin metathesis to alkaloids synthesis : Synthesis of (+)-castanospermine and 1-(+)-deoxynojirimycin.
Développement de nouvelles stratégies de synthèses d'alcaloïdes basées sur la métathèse d'oléfines hétérosubstituées : Synthèse de la (+)-castanospermine et de la 1-(+)-désoxynojirimycine.
Résumé
The work reported in this manuscript concerns the development of a new strategy for the synthesis of polyhydroxylated alkaloids based on a ring closing metathesis and enol ether hydroboration-oxidation sequence to access efficiently and selectively trans-trans triols in substituted piperidine. After the optimization of this sequence, the methodology was applied to the total synthesis of two natural products: (+)-castanospermine and (+)-1-deoxynojirimycin. A modification of this strategy was then explored for the synthesis of polyhydroxylated pyrrolidines based on a reaction of an enamide hydroboration-oxidation. The different approaches examined for obtaining the precursor cyclic enamide (for example ring closing metathesis of an enamide or an ynamide; a sequence of cross metathesis, bromation, and coupling), however, have not to date yielded the desired intermediate. Finally, an application of the ring closing metathesis and enol ether hydroboration-oxidation sequences has provided an advanced precursor for the synthesis of D-AB1.
Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle stratégie de synthèse d'alcaloïdes polyhydroxylés basée sur une séquence réactionnelle de métathèse cyclisante puis hydroboration-oxydation d'éthers d'énols permettant un accès efficace et sélectif à un diastéréoisomère trans-trans de trois substituants hydroxylés sur le cycle pipéridinique. Après mis au point de cette séquence, la méthodologie a été appliquée à la synthèse totale asymétrique de deux produits naturels : la (+)-castanospermine et la (+)-1-désoxynojirimycine. Une modification de cette stratégie a ensuite été envisagée pour la synthèse de pyrrolidines polyhydroxylées basée cette fois sur une réaction d'hydroboration-oxydation d'énamides cycliques. Les différentes voies explorées pour obtenir ces énamides cycliques (métathèse cyclisante d'énamides, d'ynamides ainsi qu'une séquence réactionnelle métathèse croisée, bromation et couplage) n'ont pas conduit aux substrats attendus. Enfin, une application de la séquence métathèse cyclisante et hydroboration-oxydation d'éthers d'énols a conduit à un précurseur avancé de la synthèse de la D-AB1.
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