Protein Structure Comparison: From Contact Map Overlap Maximisation to Distance-based Alignment Search Tool
La comparaison structurale des protéines : de la maximisation du recouvrement de cartes de contacts à l'alignement basé sur les distances
Abstract
In structural biology, it is commonly admitted that the three dimensional structure of a protein determines its function. A fruitful assumption based on this paradigm is that proteins sharing close three dimensional structures may derive from the same ancestor and thus, may share similar functions. Computing the similarity between two protein structures is therefore a crucial task and has been extensively investigated. Among all the proposed methods, we focus on the similarity measure called Contact Map Overlap maximisation (CMO), mainly because it provides scores which can be used for obtaining good automatic classifications of the protein structures. In this thesis, comparing two protein structures is modelled as finding specific sub-graphs in specific $k$-partite graphs called alignment graphs, and we show that this task can be efficiently done by using advanced combinatorial optimisation techniques. In the first part of the thesis, we model CMO as a kind of maximum edge induced sub-graph problem in alignment graphs, for which we conceive an exact solver which outperforms the other CMO algorithms from the literature. Even though we succeeded to accelerate CMO, the procedure still stays too much time consuming for large database comparisons. The second part of the thesis is dedicated to further accelerate CMO by using structural biology knowledge. We propose a hierarchical approach for CMO which is based on the secondary structure of the proteins. Finally, although CMO is a very good scoring scheme, the alignments it provides frequently posses big root mean square deviation values. To overcome this weakness, in the last part of the thesis, we propose a new comparison method based on internal distances which we call DAST (for Distance-based Alignment Search Tool). It is modelled as a maximum clique problem in alignment graphs, for which we design a dedicated solver with very good performances.
En biologie structurale, il est couramment admit que la structure tridimensionnelle d'une protéine détermine sa fonction. Ce paradigme permet de supposer que deux protéines possédant des structures tridimensionnelles similaires peuvent partager un ancêtre commun et donc posséder des fonctions similaires. Déterminer la similarité entre deux structures de protéines est une tâche importante qui a été largement étudiée. Parmi toutes les méthodes proposées, nous nous intéressons à la mesure de similarité appelée “maximisation du recouvrement de cartes de contacts” (ou CMO), principalement parce qu'elle fournit des scores de similarité pouvant être utilisés pour obtenir de bonnes classifications automatiques des structures de protéines. Dans cette thèse, la comparaison de deux structures de protéines est modélisée comme une recherche de sous-graphe dans des graphes k-partis spécifiques appelés graphes d'alignements, et nous montrons que cette tâche peut être efficacement réalisée en utilisant des techniques avancées issues de l'optimisation combinatoire. Dans la seconde partie de cette thèse, nous modélisons CMO comme une recherche de sousgraphe maximum induit par les arêtes dans des graphes d'alignements, problème pour lequel nous proposons un solveur exact qui surpasse les autres algorithmes de la littérature. Même si nous avons réussi à accélérer CMO, la procédure d'alignement requière encore trop de temps de calculs pour envisager des comparaisons à grande échelle. La troisième partie de cette thèse est consacrée à l'accélération de CMO en utilisant des connaissances issues de la biologie structurale. Nous proposons une approche hiérarchique pour résoudre CMO qui est basée sur les structures secondaires des protéines. Enfin, bien que CMO soit une très bonne mesure de similarité, les alignements qu'elle fournit possèdent souvent de fortes valeurs de déviation (root mean squared deviation, ou RMSD). Pour palier à cette faiblesse, dans la dernière partie de cette thèse, nous proposons une nouvelle méthode de comparaison de structures de protéines basée sur les distances internes que nous appelons DAST (pour Distance-based Alignment Search Tool). Elle est modélisée comme une recherche de clique maximum dans des graphes d'alignements, pour laquelle nous présentons un solveur dédié montrant de très bonnes performances.
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