Mécanisme d'action de la drogue anticancéreuse cis-dichlorodiammineplatine (II) : étude de l'interaction entre les protéines de réparation des mésappariements et l'ADN platiné - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2003

Molecular mechanism of the anticancer drug cis-diamminedichloroplatinum (II) : Study of the interaction of the DNA mismatch repair protein MutS and cisplatin-modified DNA.

Mécanisme d'action de la drogue anticancéreuse cis-dichlorodiammineplatine (II) : étude de l'interaction entre les protéines de réparation des mésappariements et l'ADN platiné

Résumé

The DNA mismatch repair (MMR) system is involved in mediating the cytotoxicity of the anticancer drug cisplatin that interacts with DNA. We have studied in vitro some fundamental stages of molecular mechanisms linking MMR system and cisplatin cytotoxicity. Our study investigated the interaction of MMR system MutS protein implicated in repair initiation with platinated DNA. More precisely, we are interested in : i) recognition by MutS of cisplatin cross-links and cisplatin compound lesions (with cisplatin 1,2-intrastrand cross-link on one strand and a non-complementary base opposite one of the adducted purines) ii) repair initiation modulated by the nucleotides ADP and ATP binding by MutS iii) study of a platinum compound (DACH-platin) having no cross-resistance with cisplatin. Main results obtained by electrophoretic and surface plasmon resonance techniques show the ability of MutS to sense differentially various platinated DNA substrates and that platinated DNA may play a cofactor role in the biochemical regulation of MutS activity in presence of nucleotides. Our results suggest that cisplatin major intrastrand 1,2-d(GpG) compound lesions are probably critical in determining MMR-mediated cisplatin cytotoxicity.
Le système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité du cisplatine, puissante drogue anticancéreuse qui interagit avec l'ADN. Nous avons étudié in vitro certaines étapes clé des mécanismes moléculaires qui relient le fonctionnement du système de réparation MMR avec la cytotoxicité de cette drogue. Notre étude s'est focalisée sur l'interaction entre l'ADN platiné et la protéine MutS du système MMR impliquée dans les étapes d'initiation de la réparation. Trois points ont été abordés dans cette étude : i) la reconnaissance par MutS des lésions du cisplatin et des composés de lésion du cisplatine (formés lorsqu'une base non complémentaire est incorporée en face de l'une des deux purines pontées par le platine) ii) l'étape d'initiation de la réparation régulée par la fixation d'ATP et d'ADP par la protéine MutS iii) l'étude d'un dérivé du cisplatine (DACH-platine) ne présentant pas de résistance croisée avec le cisplatine. Les principaux résultats ont été obtenus par des techniques électrophorétiques et par résonance plasmonique de surface. Notre étude montre que MutS joue le rôle d'un senseur des lésions du cisplatine et que l'ADN platiné peut jouer le rôle d'un cofacteur dans la régulation biochimique de l'activité de MutS en présence de nucléotides régulateurs. Nos résultats suggèrent que les composés de lésion des adduits majoritaires du cisplatine pourraient être les lésions critiques impliquées dans la cytotoxicité du cisplatine via le système MMR.
Fichier principal
Vignette du fichier
theseLFourrier.pdf (4.71 Mo) Télécharger le fichier

Dates et versions

tel-00483029 , version 1 (12-05-2010)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00483029 , version 1

Citer

Laurence Fourrier-Bauchet. Mécanisme d'action de la drogue anticancéreuse cis-dichlorodiammineplatine (II) : étude de l'interaction entre les protéines de réparation des mésappariements et l'ADN platiné. Biochimie [q-bio.BM]. Université d'Orléans, 2003. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00483029⟩
505 Consultations
1497 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More