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Theses

Structure prediction of P1-type ATPases and molecular dynamics simulations on their Metal Binding Domains

Karthik Arumugam 1, 2
2 NANO-D - Algorithms for Modeling and Simulation of Nanosystems
Inria Grenoble - Rhône-Alpes, LJK - Laboratoire Jean Kuntzmann, Grenoble INP - Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology
Résumé : Les ATPases de type P1 sont des pompes utilisant l'énergie de l'hydrolyse de l'ATP pour transporter les ions lourds (Cu+, Zn2+, Pb2+ Cd2+) à travers la membrane cellulaire. Elles sont difficiles à purifier et cristalliser et leur structure 3D est en général inconnue. Nous nous sommes intéressés à la structure et à la dymanique de la partie membranaire de l'ATPase cadmium CadA et aux domaines de liaison du métal de l'ATPase cuivre humaine de Menkés. Similarité de séquence et analyses d'hydropathie, complétées par des expériences ont montré que les ATPases de type P1 sont constituées de 8 segments transmembranaires (TMs) au lieu de 10 pour l'ATPase calcium de structure connue. En collaboration avec les biochimistes, et en utilisant les programmes MODELLER, CHARMM, XPLOR, AMD ainsi que nos propres programmes, nous avons prédit la structure des TMs de CadA. Nous avons construit plusieurs modéles du paquet de TMs correspondant à plusieurs topologies, calculé les coordonnées atomiques avec une procédure similaire à la détermination de structure à partir d'expériences de RMN et raffiné ces coordonnées en utilisant des simulations de DM en présence de solvant implicite. Le programme AMD de DM Adaptive a été utilisé pour vérifier les modèles de manière interactive. Une autre caractéristique intéressante des ATPases de type P1 est la présence en N-ter de un à six domaine(s) de liaison des métaux (MBDS). Dans le cas de l'ATPase de Menkés, il y a 6 MBDs, chacun pouvant lier un ion Cu$^+$. La structure de chaque MBD est connue. En utilisant des simulations de DM, nous avons étudié la dynamique de chaque MBD en presence ou absence de métal dans le but de comprendre comment le métal est transféré de la métallochaperone qui prend en charge le métal lors de son entrée dans la cellule au MBD. Ces études ont utilisé le travail récent des chercheurs de l'équipe dans le domaine de la paramétrisation des ions métalliques pour des champs de force de mécanique moléculaire. Le bon accord de nos résultats de DM sur les MBDs avec les connaissances expérimentales a montré que des modèles mécaniques sont capables de rendre compte et d'expliquer certaines propriétés de liaison et de transport des métaux dans les métalloprotéines et les ATpases, cibles pharmaceutiques bien connues.
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https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00481898
Contributor : Arumugam Karthik <>
Submitted on : Friday, May 7, 2010 - 3:15:55 PM
Last modification on : Friday, July 3, 2020 - 4:49:36 PM
Document(s) archivé(s) le : Thursday, June 30, 2011 - 12:37:52 PM

Identifiers

  • HAL Id : tel-00481898, version 1

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Citation

Karthik Arumugam. Structure prediction of P1-type ATPases and molecular dynamics simulations on their Metal Binding Domains. Modeling and Simulation. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2009. English. ⟨tel-00481898⟩

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