Selective anchoring of cyclic thionocarbamates on ketohexoses
Ancrages sélectifs sur cétohexoses de thionocarbamates cycliques
Abstract
A simple condensation reaction of thiocyanic acid with a ketohexose can provide a library of up to 10 different molecules composed of oxazolidinethiones (OZTs) or oxazolinethiones (OXTs). The question arising is “how to manage such a complex chemistry?” Careful control of the reaction conditions associated with purification sequences (involving selective protection or functionalization) can certainly help. A subtle and challenging chemical game could be played between selective pre- and post-protections and original functionalizing reactions. In this PhD work, we disclose the development of new chemical and purification tactics to access OZTs and oxazolidinones (OZOs) anchored onto ketohexose scaffolds, namely D-fructo and its epimers D-psico, D-tagato, whose chemistry has been poorly investigated in comparison with other monosaccharidic systems. Furthermore we have improved our understanding about saccharidic thionocarbamates chemistry for a better valorization from both chemical and biological point of view. We have generated a library of fixed tautomeric forms of hybrid compounds to be submitted to biological tests. This panel of compounds was subjected to antimicrobial screening and some molecules have shown very efficient effects. Moreover, the leading inhibitors of GLUT5 will be used in the development of biochemical tools for a better comprehension of the role of this D-fructose transporter in relation to type 2 diabetes and obesity.
Une réaction simple de condensation de l'acide thiocyanique avec un cétohexose peut conduire à la formation d’une dizaine de 10 oxazolidinethiones (OZTs) ou oxazolinethiones (OXTs) distinctes. La question que nous nous sommes posée a été “comment gérer une chimie aussi complexe?” Un contrôle attentif des conditions de réaction, associé à des séquences de purification comportant des protections sélectives et diverses fonctionnalisations, peuvent certainement être utiles. Un jeu chimique subtil et stimulant a été développé entre des pré- et post-protections sélectives et des réactions originales de fonctionnalisation. Dans ce travail de thèse, nous avons mis à l’étude de nouvelles tactiques de synthèse et de purification pour accéder à des OZTs et des oxazolidinones (OZOs) ancrées sur des charpentes des cétohexoses. Ces travaux ont été mis en application notamment en série D-fructo et dans les séries épimères D-psico et D-tagato dont la chimie ont été peu explorée en comparaison d’autres séries monosaccharidiques. Nous avons ainsi mieux maîtrisé les approches chimiques permettant d’accéder à ces thionocarbamates saccharidiques et ainsi de valoriser ces molécules dont l’intérêt d’un point de vue biologique et chimique est important. Dans ces études, nous avons élaboré une bibliothèque de formes tautomères fixes de composés hybrides qui ont été soumis à des essais biologiques. Ainsi, ce groupe de composés a fait l’objet de tests antimicrobiens, livrant des résultats très intéressants. Par ailleurs, les meilleurs inhibiteurs de GLUT5 seront utilisés dans le développement de nouveaux outils biochimiques pour une meilleure compréhension des rôles joués par ce transporteur du D-fructose en relation au le diabète de type 2 et de l'obésité.
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