Design of new ACE/ ECE dual inhibitors for the treatment of hypertension
Elaboration de nouveaux inhibiteurs mixtes ECA/ECE pour le traitement de l'hypertension
Résumé
ECE and ACE dual inhibitors form an original therapeutical class which act on the hemodynamic regulation, by blocking upstream the production of powerful vasoconstrictors such as angiotensin II and endothelin-1. These two peptides are generated thanks to the angiotensin II and endothelin-1 converting enzyme, respectively. Recent dual therapeutical agents (70's) revealed to inhibit their action and have taken an important place in the treatment of hypertension. The first type of inhibitors bears a phosphorus-containing group which binds to the zinc atom in the active site of the enzyme. These peptidic compounds, which have a certain stereochemistry, have been synthesized via substitution, peptidic coupling and hydrogenolysis reactions. The first pharmaceutical results exhibited a selective activity towards the angiotensin converting enzyme. The second part of this work presents the synthesis of 5- or 6-membered cyclic derivatives which provide a chelation to the zinc thanks to carbonyl groups. These molecules have been obtained through the fonctionnalisation of barbituric acid and also hydantoin. Particularly after performing acylation and alkylation reactions, a first final compound was isolated but its inhibition towards ACE showed to be weaker than expected and need modulations to afford a dual activity.
Les inhibiteurs mixtes de l'ECE et de l'ECA constituent une classe thérapeutique originale qui intervient dans la régulation de l'hémodynamique, en bloquant en amont la production de puissants vasoconstricteurs tels que l'angiotensine II et l'endothéline-1. Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l'enzyme de conversion de l'angiotensine II et de l'endothéline-1. En inhibant leur action, les agents thérapeutiques mixtes récents (1970) prennent ainsi une part importante dans le traitement de l'hypertension. Le premier type d'inhibiteurs porte un groupement phosphoré qui se lie au zinc présent dans le site actif de l'enzyme. Ces composés peptidiques, qui possèdent une certaine stéréochimie, ont été synthétisés via des réactions de substitution, de couplage peptidique et d'hydrogénolyse. Les premiers résultats pharmacologiques montrent que seule une activité vis à vis de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est décelée. La seconde partie de ce travail présente la synthèse de dérivés cycliques, constitués de cinq ou six chaînons, et qui assurent une chélation au zinc grâce aux groupements carbonyles. Ces molécules sont obtenues en fonctionnalisant l'acide barbiturique ainsi que l'hydantoïne. Grâce à des réactions d'acylation et d'alkylation notamment, un premier composé final a pu être généré mais son inhibition, testée sur l'ECA, est encore faible et nécessite des modulations pour converger vers une activité mixte.
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