IGF-1/insulin pathways in Multiple Myeloma
Rôle du système IGF-1/insuline dans le Myélome Multiple
Résumé
Multiple Myeloma (MM) is a plasma cell malignancy primarily localized in the bone marrow. By multiprobe interphase FISH, tumors from almost all patients harbor chromosomal abnormalities. These abnormalities are not sufficient to promote survival and growth of multiple myeloma cells (MMC) ex vivo, i.e. without the tumor microenvironment. The tumor microenvironment expresses adhesion molecules and produces growth factors that are critical to trigger survival MMC. A plethora of growth factors have been identified as myeloma cell growth factors (MGF) but their individual role is not completely understood. MGF can be produced by the tumor environment or by MMC themselves. These MGF activate their specific receptors that in turn result in the activation of several signal transduction pathways which promote their survival and their growth. The numerous MGF make it difficult to understand their respective role in the natural history of the disease and whether they are necessary and sufficient or redundant. We studied the 5 most documented MGF and we found that IGF-1 is an important growth factor because an IGF-1R kinase inhibitor blocks growth in 7/8 HMCL and autocrine IGF-1 is essential to promote the growth activity of IL-6, HB-EGF or HGF. The IGF-1R gene is expressed in MMC isolated from 44% patients with MM and was identified as an adverse prognostic. The second major MGF, IL-6 promote the growth of 7/8 HMCLs. IL-6R was expressed in MMC of all patients and patients with high IL-6R expression also had a poor prognosis. We then studied insulin, a cytokine which has a high homology with IGF-1. We have shown that insulin is a MGF as potent as IGF-1. Insulin activity necessitates IGF-1R activation which is mediated by the presence of the IGF-1R/INSR heterodimer receptor (Hybrid-R) on MMC. Insulin can't activate homodimer IGF-1R at physiological concentrations therefore hybrid-R confers to insulin the capacity to activate IGF-1R and to be a MGF. An inhibitor targeting the IGF-1R and hybrid-R pathways either with or without a combination with an anti-IL-6 antibody could be promising for the treatment for MM patients expressing IGF-1R.
Le myélome multiple (MM) est caractérisé par une accumulation de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Les cellules de MM (MMC) présentent de nombreuses anomalies cytogénétiques qui ne sont pas suffisantes pour induire la survie et la croissance de ces cellules qui sont dépendantes de l'environnement médullaire. Ce microenvironnement expriment des molécules d'adhésion et synthétisent des cytokines indispensables à la croissance du clone myélomateux. Dix principales familles de facteurs de croissance sont identifiées dans le MM (MGF) mais leur rôle respectif dans cette pathologie n'est pas établi. Ces facteurs de croissance sont produits soit par l'environnement tumoral ou soit par les cellules elle-même. La multiplicité de ces facteurs de croissance rend difficile la compréhension de la biologie du MM et l'émergence du clone tumoral in vivo. L'étude sur la coopération des 5 MGF les plus documentés nous a permis d'identifier l'IGF-1 comme un facteur de croissance majeur du MM : un inhibiteur d'IGF-1R bloque la croissance de 7/8 lignées de MM (HMCL) et la boucle autocrine de l'IGF-1 essentielle à l'activité de croissance de l'IL-6, d'HB-EGF et d'HGF. De plus, nous avons identifié que la présence d'IGF-1R (présent dans 44% des MMC) était un facteur de mauvais pronostic. L'IL-6 qui est le deuxième MGF majeur induit la croissance de 7/8 lignées. L'IL-6R, exprimé dans toutes les MMC, est aussi un facteur de mauvais pronostic quand il a une fortement exprimé dans les MMC de patients. Par la suite, nous avons étudié l'effet de l'insuline, cytokine de forte homologie avec l'IGF-1. Nous avons montré que l'insuline avait le même effet que l'IGF-1. Son activité nécessite l'activation d'IGF-1R qui est transduit par la présence du récepteur hétérodimère IGF-1R/INSR (hybrid-R) à la surface des MMC. L'insuline ne pouvant pas activer l'homodimère IGF-1R à des concentrations physiologiques, ce qui montre que l'hybrid-R confère à l'insuline la capacité à activer l'IGF-1R donc de devenir un MGF. Un inhibiteur ciblant l'IGF-1R mais également l'Hybrid-R en association avec un anti-IL-6 semblerait donc être un traitement prometteur dans la pathologie du MM pour les 44% des patients exprimant l'IGF-1R.