Coarse grained models and multi-agent systems applied in the modeling and simulation of 3D biological membrane.
Modélisation gros grains et simulation multi-agents - Application à la membrane interne mitochondriale
Résumé
This thesis focuses on modelling of the inner membrane and mitochondrial enzyme complexes of the respiratory chain embedded in the phospholipid bilayer. An alternative to the techniques of molecular mechanics representing biological objects at the atomic level models are grains of atoms, “coarse grained” models, allowing to study biological phenomena at time scales of the tenth of a microsecond and space of the order of a tenth of a micron, which corresponds to values of phenomena such as formation of membrane folds. The proposed model consists in modelling the phospholipids in the form of rigid rectilinear trimers with a implicit solvent. This coarse-grained model gives rise to an agent oriented design implemented as a Multi-Agent System (MAS) called MitoMAS. Several simulations with MitoMAS hold that the phospholipids hydrophobicity can be modeled with an implicit solvent as evidenced by the appearance of micelles from an initial random mixture. A intermolecular potential cutoff of 1nm is proving to be a good compromise between realism and effectiveness of simulations. Under certain constraints of lateral pressure, the bilayer folds are similar to those of the inner membrane. Simulations of heterogeneous systems exhibit the emergence of phospholipid rafts and those of mixed systems phospholipids / proteins confining intramembrane complexes in small folds. Prospects are numerous. Besides the exploration "in silico" of new potentials and their parameters, we can consider mixed models such coarse-grained / mesh surfaces to study the interactome of a cell.
Cette thèse porte sur la modélisation de la membrane interne mitochondriale et des complexes enzymatiques de la chaîne respiratoire imbriqués dans cette bicouche phospholipidique. Une alternative aux techniques de la mécanique moléculaire qui représentent les objets biologiques au niveau atomique sont les modèles à grains d'atomes, ou modèles « gros grains », qui offrent la possibilité d'étudier les phénomènes biologiques à des échelles de temps de l'ordre du dixième de microseconde et d'espace de l'ordre du dixième de micromètre, ce qui correspond à des valeurs beaucoup plus proches de celles nécessaires pour l'étude de phénomènes comme la formation de replis de la membrane. Le modèle proposé représente les phospholipides, constituants de la membrane, sous la forme de trimères rigides rectilignes avec un solvant implicitement modélisé. Ce modèle gros grains donne lieu à une conception orientée agent qui est implémentée sous la forme d'un Système Multi-Agents (SMA) appelé MitoMAS. Des différentes simulations réalisées avec MitoMAS, nous pouvons retenir que l'hydrophobie des phospholipides peut être modélisée avec un solvant implicite comme l'atteste l'apparition de micelles à partir d'une mixture initiale. Une distance de coupure (« cutoff » ) pour les potentiels intermoléculaires d'1nm se révèle être un bon compromis entre réalisme et efficacité des simulations. Sous certaines contraintes de pression latérale, les bicouches forment des replis semblables à ceux de la membrane interne. Les simulations de systèmes hétérogènes nous ont permis de retrouver les observations de radeaux (portions membranaires constituées d'un seul type de phospholipide) et celles de systèmes mixtes phospholipides/protéines, le confinement des complexes intramembranaires dans les replis de la bicouche lipidique. Les perspectives sont nombreuses. Outre l'exploration « in silico » de nouveaux potentiels et de leurs paramètres, il est possible d'envisager des modèles mixtes type gros grains / surfaces maillées afin d'étudier l'interactome d'une cellule.
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