La protéine ING2 : Nouvelles fonctions suppressives de tumeurs et régulation par sumoylation.

Damien Ythier

Abstract : ING tumor suppressor genes family (ING1-5) was identified between 1996 and 2001 and was shown to repress cell proliferation by regulating cell cycle progression, apoptosis and/or senescence in a p53 dependent manner, when overexpressed. The founding member of the family, ING1, has been described as frequently inactivated in many human cancer types. Moreover ING1 KO mice develop tumors earlier and more frequently, indicating a role for ING1 in tumor suppression. Although ING1 has received much attention, limited information on the status and functions of the other members of the family are available. In this context, I have studied ING2 member of the ING family having the highest homology to ING1, in order to determine its potential tumor suppressive role in human cancers. To address this question we have first determined its status in human lung tumor biopsies and have shown that its expression is lost (both at protein and mRNA levels) in more than half of the 120 tumors screened. Concomitantly, we have looked for ING2 relevant functions that may contribute to tumor development when inactivated. Indeed, we have shown that ING2 knock-down induces replication defects and increases genome instability. In the mean time, we have shown that ING2 can be posttranslationally modified by sumoylation which is critical for ING2 association with the Sin3A chromatin remodeling complex to regulate gene expression. Overall, these studies have contributed to comfort ING2 involvement in tumorigenesis and have highlighted new functions that document how ING proteins inactivation may contribute to cancer development.

Résumé : Les gènes de la famille ING : « INhibitor of Growth » (ING1-5) jouent un rôle crucial dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, en régulant notamment le cycle cellulaire, l'apoptose et la sénescence. De plus, plusieurs études (portant majoritairement sur ING1) montrent que ces gènes sont fréquemment perdus dans de nombreux cancers. Ils pourraient donc être impliqués dans l'émergence et le développement de tumeurs. Ainsi, l'objectif de mon projet de thèse était d'étudier le gène ING2, afin d'évaluer son intérêt en cancérogénèse. Nous avons tout d'abord montré que l'expression d'ING2 (ARN et protéique) est perdue dans plus de la moitié des cancers bronchiques non à petites cellules, confortant ainsi un rôle d'ING2 comme gène suppresseur de tumeurs. Par ailleurs, nous avons montré que l'inhibition de l'expression d'ING2 conduit à des défauts de réplication et à une forte augmentation de l'instabilité génomique, mettant ainsi en évidence pour la première fois qu'ING2 est un gène suppresseur de tumeurs de type « caretaker ». Ceci permet aussi pour la première fois d'expliquer comment l'inactivation des ING, observée dans les tumeurs, pourrait contribuer à la cancérogénèse. Enfin, nous avons mis en évidence le premier mécanisme de régulation post-traductionnelle d'ING2. En effet, ING2 peut être sumoylée, et cette sumoylation est nécessaire pour son association avec le complexe de régulation Sin3A/HDAC afin de cibler ce dernier au niveau des promoteurs de gènes pour réguler leur expression. Ces travaux ont donc contribué à démontrer l'intérêt d'ING2 en cancérogénèse et à mieux comprendre ses fonctions suppressives de tumeurs. De plus, ils ont permis d'ouvrir plusieurs voies d'investigation sur les fonctions et les mécanismes de régulation des protéines ING.

The protein ING2 : New tumor suppressor functions and regulation by sumoylation.

La protéine ING2 : Nouvelles fonctions suppressives de tumeurs et régulation par sumoylation.

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