Conception et synthèse d'imino-C-galactofuranosides comme inhibiteurs de la biosynthèse des galactanes mycobactériens

Résumé : Dans le contexte de la recherche de molécules actives agissant spécifiquement sur des microorganismes pathogènes tels que les mycobactéries, la biosynthèse du galactofuranose (Galf) constitue une cible chimiothérapeutique intéressante. Notre approche consiste à concevoir et synthétiser des iminosucres originaux comme inhibiteurs potentiels et/ou sondes mécanistiques des enzymes mises en jeu : l'UDP-Galp mutase (UGM) et les Galf transférases (GlfT). Pour cela nous avons développé deux approches stéréodivergentes conduisant à des imino-C-galactosides originaux.
Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.
D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.
L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.
Type de document :
Thèse
Autre. Université d'Orléans, 2008. Français
Domaine :


https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00418214
Contributeur : Laurent Robin <>
Soumis le : jeudi 17 septembre 2009 - 16:06:45
Dernière modification le : jeudi 17 septembre 2009 - 16:08:13
Document(s) archivé(s) le : mardi 15 juin 2010 - 23:51:00

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Citation

Virginie Liautard. Conception et synthèse d'imino-C-galactofuranosides comme inhibiteurs de la biosynthèse des galactanes mycobactériens. Autre. Université d'Orléans, 2008. Français. <tel-00418214>

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