Control of epileptic seizures by the basal ganglia: clinical and experimental approaches
Contrôle des crises d'épilepsie par les ganglions de la bases: approches cliniques et expérimentales
Résumé
As about one third of epileptic patients are resistant to antiepileptic drugs, and only 30% of them are candidates for resective surgery, it exists a great demand for the development of alternative surgical therapies. It has been shown in animal studies, that the basal ganglia and especially the substantia nigra (SN) are involved in the control of epilepsy. Clinical evidence, using either electrophysiological or imaging approaches, also supports the involvement of the basal ganglia in some epileptic syndromes. The influence of seizure spread into the basal ganglia in patients with focal epilepsies was investigated on the rate of secondary generalization. We showed that activation of the basal ganglia was associated with an inhibitory effect on seizure propagation, when seizures spread into the frontal lobe. The elucidation of inhibitory mechanisms in epilepsy may open a new approach for therapeutic strategies such as electrical deep brain stimulation. First open case series, investigating deep brain stimulation of the basal ganglia to suppress epileptic seizures, showed encouraging results in some patients. However, more preclinical studies are mandatory to investigate the optimal stimulation parameters. The aim of our experimental approach was to determine the optimal stimulation parameters to control spontaneous seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat. In this model, the optimal parameters of single substantia nigra pars reticulata (SNr) stimulation were determined as bilateral, bipolar, monophasic, 60 Hz frequency and 60 µs pulse width. When these parameters were used for repeated stimulations, no long-term suppression and even increase of the number of seizures was observed. A delay of at least 60 sec was necessary between stimulations to be fully effective. Although single high-frequency stimulation of the SNr can be used to suppress ongoing seizures, repeated stimulation are ineffective and could even aggravate seizures, thus supporting the need of closed-loop stimulation procedures to chronically suppress seizures in therapeutical applications. Such an adaptative device would be effective only when detectable changes heralds the seizure onset. In a genetic model of absence epilepsy such changes in the EEG-coherence between the left and right SNr could be identified. Such changes might be used as an hallmark for adaptative procedures like triggered single stimulation to avoid the occurrence of the presumed seizures. To date it remains unknown, if such changes in coherence between left and right SNr, are specific to the model of GAERS and if such changes occur also in other animal models or humans with different epileptic syndromes. Accumulating evidences support that epilepsy is not a pathology restricted to the cortex as a seizure generator, but that subcortical structures are also involved, which might open new therapeutic options for patients who are pharmacoresistant and no candidates for a resective surgical treatment.
Près de 30% des patients qui souffrent d´une épilepsie sont résistants aux traitements pharmacologiques et seuls 30% de ces patients peuvent bénéficier d'une alternative thérapeutique par résection chirurgicale. La recherche de cibles et stratégies thérapeutiques innovantes constitue un enjeu majeur pour la prise en charge de ces patients. De nombreuses études expérimentales chez l'animal indiquent que les ganglions de la base, et en particulier la substance noire, exercent un contrôle sur la survenue des crises d'épilepsie. Des arguments cliniques, obtenus par électrophysiologie ou imagerie médicale, sont également en faveur de la mise en jeu des ganglions de la base dans certains syndromes épileptiques. Chez des patients souffrant d'épilepsie focale, l'influence de la propagation des crises au travers des ganglions de la base a été examinée en rapport avec le taux de généralisation secondaire. Chez ces patients l'activation des ganglions de la base semble associée à une influence inhibitrice sur la propagation des crises lorsque celles-ci envahissent le lobe frontal. L'exploration de ces mécanismes inhibiteurs des crises est susceptible d'ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques comme celle portant sur la stimulation intracérébrale profonde. Les premières études de cas explorant les effets de la stimulation intracérébrale des ganglions de la base chez quelques patients ont permis d'obtenir des résultats encourageants chez certains d'entre eux. Cependant de nombreuses études précliniques devraient permettre de préciser les paramètres de stimulation à appliquer. Une approche expérimentale chez l'animal nous a permis de déterminer les paramètres optimaux à appliquer pour controler la survenue de crises spontanées dans un modèle d'épilepsie-absence chez le rat. Dans ce modèle les paramètres optimaux à appliquer à la substance noire réticulée consistent en des stimulations bilatérales, bipolaires, monophasiques, de 60 Hz en fréquence et de 60 µs en largeur d'impulsion. Appliqués de façon répétée, ces paramètres ne permettent cependant pas de supprimer durablement la survenue des crises et ont même tendance à augmenter le nombre de crises enregistrées. Un délais d'au moins 60 seconde entre l'application de deux stimulations consécutives est à respecter pour interrompre les crises. Dans nos conditions, bien qu'une stimulation haute-fréquence de la substance noire réticulée appliquée de façon aigue puisse interrompre une crise en cours, des stimulations répétées semblent inefficaces. Ceci est en faveur du développement en cours, dans de nombreux laboratoire à travers le monde, de procédures de stimulation des crises asservie à leur détection afin de les supprimer de façon chronique dans le cadre d'applications thérapeutiques. De tels systèmes, dits « adaptatifs », seront particulièrement pertinents s'ils sont couplés à des modifications détectables, signalant l'arrivée d'une crise. Dans le modèle d'épilepsie-absence chez le rat, de telles modifications ont été identifiées au niveau de la cohérence entre signaux électroencéphalographiques issus des deux substances substances noires réticulées. Ces modifications pourraient etre utilisées comme signature spécifique de l'imminence d'une crise dans le couplage de la stimulation à la détection des crises. Toutefois, rien ne permet de dire si ces modifications sont spécifiques du modèle etudié ou encore si de telles modifications existent dans certains syndromes épileptiques en clinique. De nombreux arguments existent pour dire que l'épilepsie n'est pas une pathologie restreinte au seul cortex en tant que circuit générateur de crises, mais implique également des structures sous-corticales susceptibles d'exercer un contrôle à distance sur les circuits générateurs de crises. Cette conception de l'épilepsie permet d'envisager le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients pharmaco-résistants et qui ne peuvent pas bénéficier d'une intervention chirurgicale.