Signalization and repair of the DNA double-strand breaks of in the cerebral tumors: Modulation of the radiation response with the chemotherapy treatments.
Signalisation et réparation des cassures double-brin de l'ADN dans les gliomes : Modulation de la réponse aux traitements chimio-radiothérapeutiques.
Résumé
6000 new cases of tumours of the nervous system are detected each year in France and their prognostic stay uncertain. This thesis aims to provide new insights in the molecular and cellular response of brain tumours to radio-chemotherapy. A DNA double-breaks repair depending on the MRE11 protein but independent of the phosphorylation of H2AX emerged from the study of artefacts of the immunofluorescence technique. The radiobiological characteristics of the 3 rodent glioma cell lines and 7 human glioma cell lines were analyzed. Functional impairments of the BRCA1 protein in response to radiation and/or cisplatin were observed in the majority of the models tested, raising the question of the role of this protein in the anti-glioma treatments and in gliomagenesis. We studied the effect of some protein kinases inhibitors on the quality of damage repair by the recombination or the DNA end-joining repair. The defect of repair results from the blockade of signaling pathways caused by these targeted treatments. The radiobiological characteristics of the neurofibromatosis of the type 1 (NF1), a genetic syndrome associated the tumors of the peripheral and central nervous system, were analyzed. NF1 appeared to be a syndrome with moderated radiosensitivity, associated with a weak deficiency of DNA end-joining repair but with a strong activity of MRE11.
6000 nouveaux cas de tumeurs du système nerveux sont dépistés chaque année en France et leur pronostique reste incertaine. Nos travaux visent à éclaircir la réponse moléculaire et cellulaire de cette pathologie suite aux traitements radio-chimiothérapiques. Une nouvelle voie de réparation des cassures double-brin de l'ADN dépendant de la protéine MRE11 mais indépendante de la phosphorylation de H2AX a été mise en évidence. Les caractéristiques radiobiologiques des 3 modèles de gliomes de rongeurs et de 7 modèles de gliomes humaines ont été analysées. Des dysfonctionnements de la protéine BRCA1 en réponse aux radiations ou au cisplatine ont été observés dans la majorité de ces modèles testés, soulevant la question du rôle de cette protéine dans les traitements anti-gliomes ainsi que dans la gliomagenèse. Nous avons étudié l'effet de quelques drogues inhibitrices de protéine kinases sur la qualité de réparation par la recombinaison ou par la suture. Le défaut de réparation résulte du blocus de voies de signalisation causé par ces traitements ciblés. Les caractéristiques radiobiologiques d'un syndrome génétique associé aux tumeurs du système nerveux périphérique et central, la neurofibromatose de type 1 (NF1), ont été analysées. La NF1 a montré une radiosensibilité modérée, associée à une faible déficience de réparation de l'ADN par suture mais une forte activité de MRE11.