Solid phase chemical ligation : To the preparation of glycoprotein analogues of the glycoprotein MUC1
Ligation chimique sur support solide : vers la préparation d'analogues de la glycoprotéine MUC1
Résumé
The work described in this manuscript takes place within the framework of news approaches for anti-tumor immunotherapy. It was aimed at developing a methodology to synthesise mimics of the tumor-related glycoprotein MUC1 by chemical multiligation on solid support. The main strategy was based on a convergent approach through successive condensations of an aminooxy (Aoa) peptide on a peptide aldehyde leading to oxime bonds. The orthogonal protection of the Aoa group of the median fragment enabled several MUC& peptide to be successively coupled by chemical ligation on solid support. Two long peptides with two units and a half repetition of the MUC1 protein for one and one epitope T-additional auxiliary for the other compound were obtained.
This work paves the way for the synthesis of MUC1 chimeras glycosylated by chemistry and enzymatic reaction. These small synthetic glycoproteins, although modeled on natural glycoproteins, will be developed in order to study various presentations antigens to optimize their immunogenicity.
This work paves the way for the synthesis of MUC1 chimeras glycosylated by chemistry and enzymatic reaction. These small synthetic glycoproteins, although modeled on natural glycoproteins, will be developed in order to study various presentations antigens to optimize their immunogenicity.
Le travail effectué au cours de cette thèse se situe dans le cadre d'une approche anti-tumorale par immunothérapie. Le cœur de ce projet a consisté à développer une méthodologie permettant de synthétiser des mimes de la forme tumorale de la glycoprotéine MUC1 par multiligation chimique sur support solide. La stratégie de synthèse repose sur une approche convergente basée sur la condensation par liaison oxime entre un peptide aminooxy (Aoa) et un peptide aldéhyde. Le développement d'une approche utilisant la déprotection sélective du groupe Aoa sur le fragment médian a permis de coupler plusieurs motifs MUC1 par ligation chimique sur support solide et d'obtenir deux longs peptides comportant deux unités et demi de répétition de la protéine MUC1 pour l'un et un épitope T-auxiliaire supplémentaire pour l'autre composé.
Ce travail ouvre la voie à la synthèse de chimères de MUC1 qui seront glycosylées par voie chimioenzymatique. Ces petites glycoprotéines synthétiques, bien que calquées sur des glycoprotéines naturelles, seront élaborées dans le but d'étudier différentes présentations des antigènes pour optimiser leur immunogénicité.
Ce travail ouvre la voie à la synthèse de chimères de MUC1 qui seront glycosylées par voie chimioenzymatique. Ces petites glycoprotéines synthétiques, bien que calquées sur des glycoprotéines naturelles, seront élaborées dans le but d'étudier différentes présentations des antigènes pour optimiser leur immunogénicité.
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