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Theses

Approche dynamique de la coopération d'altérations génétiques dans la tumorigenèse corticosurrénalienne

Résumé : Les anomalies moléculaires des tumeurs corticosurrénaliennes sporadiques, bénignes (adénomes corticosurrénaliens ; ACS) ou malignes (carcinomes corticosurrénaliens ; CCS), sont relativement bien caractérisées, tandis que leur implication dans chaque étape du processus de tumorigenèse, de l'initiation à la formation de tumeurs métastatiques, reste très peu connue. Nous ne savons également pas si les CCS et les ACS sont deux entités distinctes ou si les carcinomes font suite aux adénomes dans un processus tumoral multi-étapes. Les altérations les plus fréquemment liées aux CCS sont la mutation de N-Ras (12,5%), la mutation de TP53 (25%), la mutation de ß-caténine (30%) et la surexpression de IGF-2 (90%). Nous avons reproduit ces anomalies en surexprimant une forme oncogénique de Ras, RasG12V, un mutant de ß-caténine, ß-caténineS37A, un dominant négatif de p53, p53DD et la forme sauvage de IGF-2. Grace à un modèle de reconstruction tissulaire in vivo, consistant à transplanter des cellules corticosurrénaliennes bovines (BAC) sous la capsule rénale de souris immunodéficientes, nous avons entrepris de définir une combinaison minimale d'altérations permettant de transformer des BAC primaires en cellules malignes. Cette étude n'a pas permis de définir de combinaisons impliquant IGF-2 et ß-caténineS37A car, suite à leur transplantation, les BAC surexprimant ces gènes induisaient la formation d'une tumeur murine, masquant les cellules transplantées. Par ailleurs, nous avons montré que la coopération de RasG12V et p53DD induit la transformation complète des BAC primaires, mais selon un ordre précis. En effet, seule la séquence faisant intervenir la surexpression de RasG12V en tant que première altération, suivie de la surexpression de p53DD, permet une transformation maligne. Dans cette séquence, RasG12V seul induit un phénotype hyperplasique et l'ajout de p53DD provoque la progression de l'hyperplasie en CCS. Pour conclure, nous avons identifié la première combinaison d'altérations génétiques à l'origine d'un CCS (expression d'un oncogène et altération d'un gène suppresseur de tumeurs) et apporté un argument en faveur de la progression tumorale corticosurrénalienne multi-étapes. De plus, ce modèle animal pourrait constituer un outil intéressant pour définir des biomarqueurs de la malignité et développer des alternatives thérapeutiques pour le traitement des CCS.
Document type :
Theses
Complete list of metadatas

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00341959
Contributor : Maryline Herbet <>
Submitted on : Wednesday, November 26, 2008 - 2:14:26 PM
Last modification on : Wednesday, November 26, 2008 - 2:24:47 PM
Document(s) archivé(s) le : Monday, June 7, 2010 - 8:28:18 PM

Identifiers

  • HAL Id : tel-00341959, version 1

Collections

CEA | UJF | UGA

Citation

Maryline Herbet. Approche dynamique de la coopération d'altérations génétiques dans la tumorigenèse corticosurrénalienne. Biologie cellulaire. Université Joseph-Fourier - Grenoble I, 2008. Français. ⟨tel-00341959⟩

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