ErbB/HER receptor family transmembrane domains dimerization. Study by molecular dynamics simulations.
Dimérisation du domaine transmembranaire des récepteurs de la famille ErbB/HER. Etude par simulations de dynamique moléculaire.
Résumé
ErbBjHER proteins belong to receptor tyrosine kinase family and are involved in a complex interaction network at the cell surface which control cellular proliferation and differentiation. This family of four members (ErbBljEGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) forms homodimers andj or heterodimers after ligand binding. The deregulation of ErbB interaction network is associated with a variety of human cancers.
The transmembrane domain plays an important role in receptor function and the role of the GxxxG-like motif in oligomerization processes is of great interest. Experimental studies show a correlation between the hierarchy of the interaction of the whole receptors and that of the transmembrane domains. .
Theoretical search model has been developed to define structural models of heterodimers. Interactions between the transmembrane domains have been quantified and the role of the dimerization motifs has been determined. Molecular dynamics simulations show a preference for left-handed interactions of the two helices and the small residues of the motifs are found at the helix-helix interface. OUf studies show that the transmembrane domains are involved in receptor specificity and selectivity in dimerization processes.
The transmembrane domain plays an important role in receptor function and the role of the GxxxG-like motif in oligomerization processes is of great interest. Experimental studies show a correlation between the hierarchy of the interaction of the whole receptors and that of the transmembrane domains. .
Theoretical search model has been developed to define structural models of heterodimers. Interactions between the transmembrane domains have been quantified and the role of the dimerization motifs has been determined. Molecular dynamics simulations show a preference for left-handed interactions of the two helices and the small residues of the motifs are found at the helix-helix interface. OUf studies show that the transmembrane domains are involved in receptor specificity and selectivity in dimerization processes.
Les proteines ErbBjHER appartiennent a la famille des recepteurs a activite tyrosine kinase (RrK). Ces recepteurs participent a un reseau complexe d'jnteractions a la surface de la cellule et controlent la proliferation et la differenciation cellulaire. Cette famille de 4 membres (ErbBljEGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) forme des homodimeres etjou des heterodimeres apres fixation du ligand. La deregulation de ce reseau d'interactions est associee a de nombreux cancers humains.
Le domaine tr~smembranaire joue un role dans la fonction de ces recepteurs et l'implication des motifs de type GxxxG dans les processus d'association suscite un interet particulier. Des etudes experimentales montrent une correlation entre la hierarchie des interactions des recepteurs entiers et celIe des domaines transmembranaires.
Une methode theorique de recherche de modeles d'association des heterodimeres a ete develoHpee permettant de quantifier les interactions entre les domaines membranaires et de definir Ie role des motifs dans l'association. Des simulations de dynamique moleculaire effectuees sur l'ensemble des modeles montrent une preference d'association gauche des helices. Les petits residus appartenant aux motifs de dimerisation sont presents a l'interface des deux helices. Nos etudes montrent que les domaines transmembranaires participent a la specificite et a la selectivite des recepteurs dans les processus de dimerisation.
Le domaine tr~smembranaire joue un role dans la fonction de ces recepteurs et l'implication des motifs de type GxxxG dans les processus d'association suscite un interet particulier. Des etudes experimentales montrent une correlation entre la hierarchie des interactions des recepteurs entiers et celIe des domaines transmembranaires.
Une methode theorique de recherche de modeles d'association des heterodimeres a ete develoHpee permettant de quantifier les interactions entre les domaines membranaires et de definir Ie role des motifs dans l'association. Des simulations de dynamique moleculaire effectuees sur l'ensemble des modeles montrent une preference d'association gauche des helices. Les petits residus appartenant aux motifs de dimerisation sont presents a l'interface des deux helices. Nos etudes montrent que les domaines transmembranaires participent a la specificite et a la selectivite des recepteurs dans les processus de dimerisation.