Tissue factor pathway in liver metastasis from colorectal cancer: a new therapeutic target ?
Rôle du facteur tissulaire dans les métastases hépatiques du cancer colo-rectal : vers une nouvelle cible thérapeutique ?
Résumé
Colorectal cancer (CRC) is the most frequent tumor in France with more 36,500 new cases every year. Primitive tumour is not the main concern because of his high rate of resectability. Overall 5 year survival is about 40%. The principal cause of death for these patients is liver metastasis (LM).
Tissue factor (TF) in complex with factor VIIa (FVIIa) is the principal initiator of coagulation. TF is expressed by most CRC cells, and is involved in tumour growth and metastases progression.
This prompted us to investigate the effects of inhibiting the TF pathway in a syngenic BDIX rat model of CRC hepatic metastases. We demonstrate that early inhibition of TF-FVIIa-mediated proteolysis blunts hepatic tumour development.
By contrast, later administration of FFR-FVIIa did not allow significant inhibition of hepatic tumour development. Interestingly, early administration of FFR-FVIIa after subcutaneous injection of cancer cells had no impact on tumour growth and tumoral angiogenesis.
To conclude, inhibition of the proteolytic activity of TF-FVIIa inhibits hepatic tumour engraftment and/or early development of metastasis by preventing adhesion of tumoral cells. FFR-FVIIa seems to be ineffective on in situ tumoral cells development. However the underlying mechanism for the mode of action of FFR-FVIIa is probably complex. Further studies such as induction of apoptosis in tumoral cells will be tested. At present, clinical trial is in progress to establish a correlation among plasmatic TF and tumour progression in CRC patients
Tissue factor (TF) in complex with factor VIIa (FVIIa) is the principal initiator of coagulation. TF is expressed by most CRC cells, and is involved in tumour growth and metastases progression.
This prompted us to investigate the effects of inhibiting the TF pathway in a syngenic BDIX rat model of CRC hepatic metastases. We demonstrate that early inhibition of TF-FVIIa-mediated proteolysis blunts hepatic tumour development.
By contrast, later administration of FFR-FVIIa did not allow significant inhibition of hepatic tumour development. Interestingly, early administration of FFR-FVIIa after subcutaneous injection of cancer cells had no impact on tumour growth and tumoral angiogenesis.
To conclude, inhibition of the proteolytic activity of TF-FVIIa inhibits hepatic tumour engraftment and/or early development of metastasis by preventing adhesion of tumoral cells. FFR-FVIIa seems to be ineffective on in situ tumoral cells development. However the underlying mechanism for the mode of action of FFR-FVIIa is probably complex. Further studies such as induction of apoptosis in tumoral cells will be tested. At present, clinical trial is in progress to establish a correlation among plasmatic TF and tumour progression in CRC patients
Le cancer colo-rectal (CCR) est, avec 36500 nouveaux cas par an, au premier rang des cancers en France. Le traitement est avant tout chirurgical et son pronostic reste sombre avec 40 % de survie à 5 ans tous stades confondus. L'apparition de métastases hépatiques (MH) constitue un facteur pronostique essentiel et représente la première cause de mortalité chez ces patients.
Le facteur tissulaire (FT), récepteur cellulaire du facteur VII (FVII) de la coagulation possède un rôle majeur dans l'angiogénèse et le potentiel invasif des CCR. Le FT participe à l'angiogénèse par l'intermédiaire de sa voie protéolytique (thrombine) ou directement par le complexe FT-FVIIa. Il est exprimé par les cellules tumorales coliques et sa corrélation avec la croissance tumorale colique est démontrée.
Nous avons analysé l'effet de l'inhibition de la voie du FT par un inhibiteur compétitif du facteur VIIa (FFR-VIIa) dans un modèle expérimental syngénique de MH induites chez le rat BDIX. Nous avons pu montrer que cette inhibition s'opposait au développement de MH lorsque le FFR-VIIa était injecté très précocement dans le processus métastatique, au stade micrométastatique. A l'inverse, lorsque le FFR-VIIa était injecté plus tardivement, au stade de macrométastases hépatiques, nous n'avons pas observé d'effet anti-tumoral. Le FFR-VIIa a également été sans effet anti-tumoral dans un modèle de tumeurs sous cutanées.
En conclusion, l'effet anti-tumoral du FFR-VIIa dans notre modèle pourrait être dû à une absence d'adhésion des cellules tumorales dans le foie. Nos résultats suggèrent que l'activité protéolytique du complexe FT-FVIIa est une cible thérapeutique dans le cancer du colon, mais soulève de nombreuses questions quant aux mécanismes et aux conditions d'efficacité des traitements ciblant ce complexe. D'autres mécanismes tels qu'une induction de l'apoptose dans les cellules tumorales devront être explorés. Enfin, une étude clinique visant à corréler le taux de FT circulant au stade TNM du CCR est en cours.
Le facteur tissulaire (FT), récepteur cellulaire du facteur VII (FVII) de la coagulation possède un rôle majeur dans l'angiogénèse et le potentiel invasif des CCR. Le FT participe à l'angiogénèse par l'intermédiaire de sa voie protéolytique (thrombine) ou directement par le complexe FT-FVIIa. Il est exprimé par les cellules tumorales coliques et sa corrélation avec la croissance tumorale colique est démontrée.
Nous avons analysé l'effet de l'inhibition de la voie du FT par un inhibiteur compétitif du facteur VIIa (FFR-VIIa) dans un modèle expérimental syngénique de MH induites chez le rat BDIX. Nous avons pu montrer que cette inhibition s'opposait au développement de MH lorsque le FFR-VIIa était injecté très précocement dans le processus métastatique, au stade micrométastatique. A l'inverse, lorsque le FFR-VIIa était injecté plus tardivement, au stade de macrométastases hépatiques, nous n'avons pas observé d'effet anti-tumoral. Le FFR-VIIa a également été sans effet anti-tumoral dans un modèle de tumeurs sous cutanées.
En conclusion, l'effet anti-tumoral du FFR-VIIa dans notre modèle pourrait être dû à une absence d'adhésion des cellules tumorales dans le foie. Nos résultats suggèrent que l'activité protéolytique du complexe FT-FVIIa est une cible thérapeutique dans le cancer du colon, mais soulève de nombreuses questions quant aux mécanismes et aux conditions d'efficacité des traitements ciblant ce complexe. D'autres mécanismes tels qu'une induction de l'apoptose dans les cellules tumorales devront être explorés. Enfin, une étude clinique visant à corréler le taux de FT circulant au stade TNM du CCR est en cours.