Mathematical analysis and modeling of gene regulatory networks and metabolic pathways

Etude et modélisation mathématique de réseaux de régulation génétique et métabolique

Laurent Tournier (1)

1 LMC - IMAG - Laboratoire de Modélisation et Calcul

The topic of this thesis is the mathematical analysis and modelling of gene regulatory networks. The study of a particular network, the lactose operon, allows us to emphasize the main difficulties of any quantitative approach of such systems. The hybrid systems theory appears to be a useful tool in that field, allowing us to propose a hybrid model of the lactose operon that exhibits the main dynamical properties of the system as they are known today. Two qualitative approaches are then studied. First, a discrete approach is presented, based on boolean automata networks. These discrete dynamical systems provide an interesting framework, within which we tackle the issue of the identification of networks. We notably propose a mathematical proof and an implementation of the REVEAL inference algorithm. The analysis of the complexity and the efficiency of this algorithm is made. Finally, we consider continuous models, and more specifically a class of differential systems based on power-laws, known as S-systems. Within this framework, we present an iterative algorithm that finds positive equilibria of any dynamical system, giving at the same time a local power-law approximation of the system around the equilibria. This approach provides an alternative to the classical linearization. We applied our algorithm to the study of a metabolic subsystem in the plant Arabidopsis thaliana.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de réseaux de régulation génétique et métabolique. Une étude détaillée d'un réseau particulier, l'opéron lactose, nous permet de mettre en évidence les principales difficultés de la modélisation quantitative de tels systèmes. Dans ce domaine, la théorie des systèmes hybrides constitue un outil de modélisation pertinent, qui nous permet de proposer un modèle de l'opéron lactose reproduisant les principales caractéristiques de son comportement telles qu'elles sont connues aujourd'hui. Deux approches qualitatives sont ensuite envisagées. Une approche discrète, basée sur la théorie des réseaux d'automates booléens, est tout d abord présentée. Nous abordons dans ce cadre la question de l'identification de réseaux, en proposant notamment une preuve ainsi qu'une implémentation de l'algorithme d'inférence de réseaux booléens REVEAL. Nous faisons également une analyse de la complexité et de l'efficacité de cet algorithme. Enfin, nous proposons l'étude d une classe de systèmes différentiels comportant des lois de puissance, les S-systèmes. Ces systèmes présentent des propriétés intéressantes d'approximation locale de systèmes provenant des sciences du vivant. Nous proposons un algorithme itératif basé sur les S-systèmes dont le but est de trouver les points d'équilibre positifs d'un système dynamique quelconque, ainsi qu'une approximation locale de ce système autour de ces points d'équilibre. Cette approximation sous forme de lois de puissance offre une alternative à la technique classique de linéarisation. Nous appliquons cet algorithme à l'étude d'une partie d'un système métabolique chez la plante Arabidopsis thaliana.

Mots clés: Gene regulatory networks; Network identification; Hybrid systems; Dynamical systems; S-systems; Boolean automata networks; Biological models

Mots clés: Réseaux d'automates booléens; Modélisation; Réseaux de régulation génétique; Identification de réseaux; Systèmes hybrides; Systèmes dynamiques; S-systèmes

Domaines: Mathématiques [math]

Laurent Tournier. Etude et modélisation mathématique de réseaux de régulation génétique et métabolique. Mathématiques [math]. Institut National Polytechnique de Grenoble - INPG, 2005. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00308533⟩