Synthesis of diacylated sulfoglycolipids, analogs of mycobacterial antigens. Towards a new vaccine against tuberculosis.
Synthèse d'antigènes présentés par la protéine CD1b, analogues des sulfoglycolipides diacylés mycobactériens. Vers un nouveau vaccin contre la tuberculose.
Résumé
Recently, a new family of sulfoglycolipid antigens (Ac2SGL) presented by the CD1b protein, has been identified. It is specific of Mycobacterium tuberculosis and is able to induce the activation of cytotoxic T cells. These compounds are thought to be promising candidates for a new molecular vaccine against tuberculosis.
Owing to the scarcity of the natural product, a general synthesis of these sulfoglycolipides has been developed where the lipidic part had been replaced by a less complex one. Different polymethylated fatty acids were synthesized by stereospecific alkylation of enolates to obtain a panel of Ac2SGL analogs.
We have shown that the sructures of the two acyl chains are key structural elements that govern TCR recognition. Moreover, some synthetic sulfoglycolipids have shown similar activity to that of the natural antigen and are available in sufficient quantity to achieve further development of this family of antigens.
Owing to the scarcity of the natural product, a general synthesis of these sulfoglycolipides has been developed where the lipidic part had been replaced by a less complex one. Different polymethylated fatty acids were synthesized by stereospecific alkylation of enolates to obtain a panel of Ac2SGL analogs.
We have shown that the sructures of the two acyl chains are key structural elements that govern TCR recognition. Moreover, some synthetic sulfoglycolipids have shown similar activity to that of the natural antigen and are available in sufficient quantity to achieve further development of this family of antigens.
Dans le cadre de la recherche d'un nouveau vaccin contre la tuberculose, il a été montré que les sulfoglycolipides diacylés (Ac2SGL), spécifiques de M. tuberculosis, étaient des antigènes présentés par la protéine CD1b et activant des clones de lymphocytes T CD8+.
L'objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues de ces Ac2SGL différant par la structure de leur partie lipidique. Une voie de synthèse générale de ces sulfoglycolipides (SGL) a été mise au point et plusieurs acides gras chiraux ont été synthétisés de façon stéréospécifique. Ainsi, une vingtaine d'analogues ont été obtenus pour évaluer leur activité antigénique in vitro.
Cette étude montre que les structures des deux chaînes lipidiques contrôlent la reconnaissance des complexes CD1b:SGL par le récepteur des lymphocytes T.
De plus, certains analogues ont montré une activité comparable à celle des Ac2SGL naturels et sont accessibles en quantité suffisante pour évaluer leur pouvoir protecteur chez le cochon d'Inde.
L'objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues de ces Ac2SGL différant par la structure de leur partie lipidique. Une voie de synthèse générale de ces sulfoglycolipides (SGL) a été mise au point et plusieurs acides gras chiraux ont été synthétisés de façon stéréospécifique. Ainsi, une vingtaine d'analogues ont été obtenus pour évaluer leur activité antigénique in vitro.
Cette étude montre que les structures des deux chaînes lipidiques contrôlent la reconnaissance des complexes CD1b:SGL par le récepteur des lymphocytes T.
De plus, certains analogues ont montré une activité comparable à celle des Ac2SGL naturels et sont accessibles en quantité suffisante pour évaluer leur pouvoir protecteur chez le cochon d'Inde.
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