Docking-scoring strategies assisted by data analysis. Application to virtual screening of COX-2 and PPAR gamma therapeutical targets.
Stratégies de docking-scoring assistées par analyse de données.
Application au criblage virtuel des cibles thérapeutiques COX-2 et PPAR gamma
Résumé
Virtual screening is a strategy able to pick up high affinity or activity compounds for a given pharmacological target. We have developed a methodology which involves three dimensional data of COX-2 and PPARγ receptors. First, we have compared the available structures but we have also studied the different scoring functions (able to predict the binding of a molecule within a protein). Moreover, we have tested consensus techniques but also multivariate data analysis methodologies to treat the information from the scoring functions. We have also studied the incorporation of pharmacophoric constraints prior to docking, acting as a filter to remove undesirable compounds. This pharmacophoric model has also improved the choice of the first pose. Another investigation has been to assist the docking procedure with molecular dynamic. The aim of this task has been to take into consideration the flexibility of the active site of the protein. We have shown that a gain can be expected with such a strategy. Finally, consensus and multivariate data analysis has been applied to the data generated by all the conformers.
Le criblage virtuel est une technique permettant d'extraire, d'une chimiothèque donnée, des produits actifs ou affin pour une cible ou un profil pharmacologique donné. Nous avons développé une méthodologie impliquant les données tridimensionnelles des protéines COX2 et PPARγ. Tout d'abord, nous avons comparé les différentes structures entre elles mais également les fonctions de scoring utilisées pour prédire l'affinité de molécules pour ces cibles. Par ailleurs, nous avons étudié des méthodes de consensus et d'analyse de données multivariée pour interpréter les fonctions de scoring. De plus, l'incorporation de techniques originales au protocole de docking-scoring a été testée. Plus précisément, un modèle pharmacophore, agissant comme filtre de composés indésirables, a été évalué pour diminuer les temps de calcul mais également pour améliorer le choix de la première pose. Par ailleurs, le couplage de la dynamique moléculaire, en amont du docking, nous a permis de prendre en compte la flexibilité du site actif. Nous avons montré l'utilité d'une telle stratégie pour améliorer les prédictions. Enfin, nous avons appliqué les méthodes de consensus et d'analyse de données multivariées (normalement employées pour les fonctions de scoring) aux données provenant des conformères issus de la dynamique moléculaire.
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