Synthesis and biological evaluation of new nucleosides targeting HCV in a replicon system
Synthèse et évaluation de nouveaux nucléosides ciblant l'hépatite C dans un système réplicon
Résumé
Hepatitis C virus is a major health problem, which chronically infects 180 millions people around the world, and can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Only one treatment based on a combination therapy of ribavirin and interferon alpha has been approved, but 50 % of the patients are non-responders to the treatment, which is associated with toxic side effects. Therefore, there is an urgent need for improved therapies against chronic HCV infection. Beside the success of analogues of nucleosides targeting key enzymes involved in the viral replication, only few of them were designed to target ARN dependent ARN polymerase. To achieve this goal, the synthesis of new carbocyclic analogues of ribavirin, and 5-haloethynyl- or 5-(1,2-dihalo)vinyluracile nucleoside analogues, was performed in this thesis, using the Sonogashira reaction or the 1,3-dipolar cycloaddition, two powerful tools of the organic chemistry useful to build new structures and bring further interesting modifications. All derivatives were evaluated for their antiviral activities.
Le virus de l'hépatite C est un problème de santé publique majeur, puisque 180 millions de personnes sont chroniquement infectées dans le monde, et sont susceptibles de présenter une cirrhose ou un cancer du foie. Un seul traitement a été approuvé, à base de Ribavirine et d'interféron alpha, mais il permet de traiter moins de 50 % des personnes infectées, et présente de nombreux effets secondaires. Devant ce constat, il parait urgent d'aboutir à une polythérapie plus adaptée. En dépit du succès des nucléosides en chimie antivirale, visant plusieurs enzymes clefs intervenant dans la réplication virale, peu d'entre eux ont été conçus pour viser l'ARN polymérase ARN dépendante nécessaire au VHC. Dans cette optique, de nouveaux dérivés carbocycliques de la Ribavirine, et des dérivés nucléosidiques du type 5-haloéthynyl- ou 5-(1,2-dihalo)vinyluracile, ont été synthétisés en utilisant deux méthodes : la réaction de Sonogashira et la cyclisation 1,3-dipolaire. Ce sont des outils puissants de la chimie organique qui permettent l'accès à de nouvelles structures nucléosidiques et la réalisation de modifications chimiques ultérieures. Les nouveaux composés ainsi préparés ont été testés pour leur activité antivirale.