Genetic and functionnal analysis of the OCRL1 gene associated with Lowe syndrome
Analyse génétique et fonctionnelle du gène OCRL1 associé au syndrome de Lowe
Résumé
The OCRL1 gene, responsible for Lowe syndrome X-linked disease, encodes a PIP2 5-phosphatase localized in the trans Golgi network. 107 mutations were identified among 146 families. Segregation analysis showed three cases of germinal and somatic mosaicism among 18 families. 6 mutations were identified in the OCRL1 gene in 23 patients affected with Dent disease but without CLCN5 mutation. The PIP2 5-phosphatase activity in total fibroblast cellular extracts of 23 patients (21 Lowe and 2 Dent) is greatly reduced compared to normal fibroblast. Western blot analysis of the OCRL1 protein showed an important reduction for the splicing mutations and the genomic deletion but a more variable quantity for the misssense mutations. OCRL1 transcript are present in variable quantity in the patients affected with Lowe syndrome but also in the control patients. The preliminary clinical study of 55 patients with Lowe syndrome showed no evidence of a genotype-phenotype correlation.
Le gène OCRL1, responsable du syndrome de Lowe de transmission récessive liée à l'X, code pour une PIP2 5-phosphatase associée à l'appareil de Golgi. 107 mutations du gène OCRL1 ont été identifiées chez 146 familles de syndrome de Lowe et 6 mutations ont été identifiées chez 23 patients atteints de maladie de Dent sans mutation du gène CLCN5. L'haplotypage de 18 familles a mis en évidence 3 cas de mosaïcisme germinal et somatique. L'activité PIP2 5-phosphatase fibroblastique des patients est très abaissée par rapport à des fibroblastes normaux. L'analyse par Western blot de la protéine OCRL1 montre une diminution variable de la quantité protéique et pas forcément corrélée à l'activité résiduelle de la protéine. L'analyse des transcrits d'OCRL1 montre qu'il existe une variabilité quantitative chez les patients mais également chez les témoins. Les premières études cliniques chez 55 patients atteints de syndrome de Lowe ne montrent pas de corrélation génotype-phénotype évidente.