La kinase neuronale PAK3 :
Etude des trois mutations responsables de retard mental non syndromique et mise en évidence de deux nouveaux variants d'épissage
Résumé
The p21-activated kinase 3 (PAK3) codes for a serine threonine protein kinase implicated in non syndromique mental retardation. PAK kinases are activated by the GTPases Cdc42 and Rac1 and regulate neuronal plasticity through actin cytoskeleton. In order to understand the specific role of PAK3 in cognitive functions, we studied the mutations responsible for mental retardation and characterized new splice variants. We show that: 1) PAK3 is selectively activated by Cdc42; 2) two mutations totally abolish the kinase activity and profoundly alter dendritic spine morphology; 3) a third mutation decreases the binding of PAK3 to the GTPase Cdc42 and drastically reduces spine density. These results suggest that Cdc42/PAK3 is a key module in dendritic spine formation and synaptic plasticity. We also identified two new constitutively active PAK3 splice variants and propose a new regulation model of their kinase activity, based on the formation of heterodimers.
La p21-activated kinase 3 (PAK3) code pour une sérine/thréonine kinase dont la mutation est responsable de retard mental non syndromique. Les kinases PAK sont activées par les GTPases Rac1 et Cdc42 et régulent la plasticité neuronale en agissant sur le cytosquelette d'actine. Afin de comprendre le rôle spécifique de PAK3 dans les processus cognitifs, nous avons étudié les mutations responsables de retard mental et caractérisé des nouveaux variants d'épissage. Ainsi, nous avons montré: 1) que PAK3 est activé préférentiellement par Cdc42 ; 2) que deux mutations suppriment totalement l'activité kinase et entraînent de fortes anomalies de morphologie des épines dendritiques de neurones d'hippocampe ; 3) qu'une autre mutation diminue fortement la liaison de la kinase à la GTPase Cdc42 et induit une forte réduction de la densité des épines. Ces résultats montrent que le module Cdc42/PAK3 joue un rôle clé dans la formation des épines dendritiques et la plasticité synaptique. Par ailleurs, nous avons identifié deux nouveaux variants d'épissage de PAK3 qui sont constitutivement actifs. Nous proposons un nouveau modèle de régulation de leur activité kinase, basé sur la formation d'hétérodimères.