Functional study of the Gata2 gene during neurogenesis in the embryonic ventral spinal cord
ETUDE FONCTIONNELLE DU GENE GATA2 AU COURS DE LA NEUROGENESE DANS LA MOELLE EPINIERE VENTRALE EMBRYONNAIRE
Résumé
Our project is dedicated to the functional analysis of the transcription factor GATA2, which is involved in the specification of several neuronal populations in the nervous system. My work was mainly focused on the study of Gata2 function during the neurogenesis in the embryonic spinal cord.
In the ventral spinal cord, motor neurons and 4 types of interneurons (V0, V1, V2 and V3) are generated in distinct territories. V2 interneurons are specified in a territory close to motor neurons and are subdivided into V2a and V2b. Our aims were to identify the role of Gata2 during V2 interneuron specification and to determine its influence on the proliferation of the neuronal precursor cells.
By loss- and gain-of-function experiments, we have shown that:
1. Gata2 inhibits the proliferation of neuronal precursor cells, by inhibiting the cell cycle and by repressing the Notch pathway. This control can be uncoupled from neuronal differentiation and does not require a proneural activity.
2. Gata2 promotes V2 differentiation and represses motor neuron differentiation by interfering with Shh and TGF-Β pathways. In addition, Gata2 participates in the V2 dichotomy since it promotes V2b, but inhibits V2a, differentiation. Moreover, we have shown that V2a are glutamatergics whereas V2b are GABAergics.
This study has contributed to highlight the complexity of the molecular mechanisms which participate in the amplification of the diversity of neuronal populations.
In the ventral spinal cord, motor neurons and 4 types of interneurons (V0, V1, V2 and V3) are generated in distinct territories. V2 interneurons are specified in a territory close to motor neurons and are subdivided into V2a and V2b. Our aims were to identify the role of Gata2 during V2 interneuron specification and to determine its influence on the proliferation of the neuronal precursor cells.
By loss- and gain-of-function experiments, we have shown that:
1. Gata2 inhibits the proliferation of neuronal precursor cells, by inhibiting the cell cycle and by repressing the Notch pathway. This control can be uncoupled from neuronal differentiation and does not require a proneural activity.
2. Gata2 promotes V2 differentiation and represses motor neuron differentiation by interfering with Shh and TGF-Β pathways. In addition, Gata2 participates in the V2 dichotomy since it promotes V2b, but inhibits V2a, differentiation. Moreover, we have shown that V2a are glutamatergics whereas V2b are GABAergics.
This study has contributed to highlight the complexity of the molecular mechanisms which participate in the amplification of the diversity of neuronal populations.
Notre projet porte sur l'étude fonctionnelle du facteur de transcription GATA2 qui contrôle la mise en place de certaines populations neuronales. Mon travail de thèse est basé sur l'étude de sa fonction dans la moelle épinière.
Dans la moelle épinière ventrale embryonnaire, les motoneurones et 4 classes d'interneurones V0, V1, V2 et V3 sont générés dans des territoires distincts. Les V2 sont spécifiés dans un territoire adjacent à celui des motoneurones et sont subdivisés en V2a et V2b. Notre but est de déterminer le rôle de Gata2 durant la spécification des V2 et son l'influence sur la prolifération des progéniteurs neuraux.
Par une approche de perte et gain de fonction, nous avons montré que :
1. Gata2 inhibe la prolifération des progéniteurs neuraux avec un effet cellulaire-non autonome, en induisant un inhibiteur du cycle et en réprimant la voie Notch. Ce contrôle peut être découplé de la différenciation neuronale et ne nécessite pas d'activité proneurale.
2. Gata2 joue favorise l'émergence des V2 et réprime la différenciation des motoneurones, par la modulation des voies Shh et TGF-Β. Gata2 participe à la dichotomie des V2 car il favorise la différenciation des V2b et inhibe celle des V2a. Nous avons montré que les V2a sont glutamatergiques et les V2b sont GABAergiques.
Cette étude a mis en évidence la complexité des mécanismes moléculaires à l'origine de la diversité neuronale.
Dans la moelle épinière ventrale embryonnaire, les motoneurones et 4 classes d'interneurones V0, V1, V2 et V3 sont générés dans des territoires distincts. Les V2 sont spécifiés dans un territoire adjacent à celui des motoneurones et sont subdivisés en V2a et V2b. Notre but est de déterminer le rôle de Gata2 durant la spécification des V2 et son l'influence sur la prolifération des progéniteurs neuraux.
Par une approche de perte et gain de fonction, nous avons montré que :
1. Gata2 inhibe la prolifération des progéniteurs neuraux avec un effet cellulaire-non autonome, en induisant un inhibiteur du cycle et en réprimant la voie Notch. Ce contrôle peut être découplé de la différenciation neuronale et ne nécessite pas d'activité proneurale.
2. Gata2 joue favorise l'émergence des V2 et réprime la différenciation des motoneurones, par la modulation des voies Shh et TGF-Β. Gata2 participe à la dichotomie des V2 car il favorise la différenciation des V2b et inhibe celle des V2a. Nous avons montré que les V2a sont glutamatergiques et les V2b sont GABAergiques.
Cette étude a mis en évidence la complexité des mécanismes moléculaires à l'origine de la diversité neuronale.
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