Influence of Mitochondrial Uncoupling Protein UCP2 on Signaling Pathways and Metabolism of Macrophages
Influence de la protéine découplante mitochondriale UCP2 sur la signalisation et le métabolisme des macrophages
Résumé
Uncoupling Protein UCP2 belogns to the familly of carrier proteins of the inner mitochondrial membrane. UCP2 protein expression is restricted to some tissues such as spleen, stomac or intestine. At cellular level, UCP2 is mostly present in macrophages where it controls the production of reactive oxygen species (ROS). Analysis of Ucp2-KO mice showed their better resistance to an infection by Toxoplasma gondii than wil-type animals thanks to higly active macrophages in terms of ROS production. In a murine model of human atherosclerosis, Ucp2-KO mice developed increased atherosclerotic lesions. Plaques in Ucp2-KO animals contained much more macrophages et nitric oxide (NO)-induced damage.
My thesis work was mainly focused on the mechanisms involved in the modulation of immune responses by UCP2.
We demonstrated that the quick downregulation of UCP2 in response to LPS potentiates MAPK activation in macrophages. Mictochondria through UCP2 is in the heart of a signal amplification loop involving mitochondrial ROS. As a consequence, signaling and activation of Ucp2-KO macrophages is accelerated, leading to increased production of NO and cytokines.
The relevance of these data was next investigated in vivo in the framework of infection and autoimmunity. Mice infection with Listeria monocytogenes revealed a better resistance of Ucp2-KO mice. Higher production of pro-inflammatory cytokines in Ucp2-KO mice and increased recrutement of phagocytes in spleen highlight the regulatory function of UCP2 on innate immunity. Regarding autoimmunity, the developement of experimental type 1 diabetes is strongly accelerated in Ucp2-KO mice. Ucp2-KO macrophages played a the crucial rôle in pathogenesis due to their higher capacity to produce NO and cytokines.
The biochemcal activity of UCP2, ie its transport activity, was also studied. Glutamine specifically induced the expression of UCP2. As a consequence, comparison of glutamine metabolism in Ucp2-KO and Ucp2-WT macrophages revealed that UCP2 is required to accurate oxidation of glutamine.
Finally, the availability of whole genomes of several species allowed the realization of a phylogenomic study in order to understand the evolution of UCPs.
My work showed for the first time a role for UCP2 as a key component of a signal amplification loop involving mitochondria. More importantly it highlighted UCP2 as a new player in the framework of type 1 diabetes. Future research on the development of strategies to induce UCP2 or to inhibit its downregulation in immune cells may be promising in the context of autoimmunity.
My thesis work was mainly focused on the mechanisms involved in the modulation of immune responses by UCP2.
We demonstrated that the quick downregulation of UCP2 in response to LPS potentiates MAPK activation in macrophages. Mictochondria through UCP2 is in the heart of a signal amplification loop involving mitochondrial ROS. As a consequence, signaling and activation of Ucp2-KO macrophages is accelerated, leading to increased production of NO and cytokines.
The relevance of these data was next investigated in vivo in the framework of infection and autoimmunity. Mice infection with Listeria monocytogenes revealed a better resistance of Ucp2-KO mice. Higher production of pro-inflammatory cytokines in Ucp2-KO mice and increased recrutement of phagocytes in spleen highlight the regulatory function of UCP2 on innate immunity. Regarding autoimmunity, the developement of experimental type 1 diabetes is strongly accelerated in Ucp2-KO mice. Ucp2-KO macrophages played a the crucial rôle in pathogenesis due to their higher capacity to produce NO and cytokines.
The biochemcal activity of UCP2, ie its transport activity, was also studied. Glutamine specifically induced the expression of UCP2. As a consequence, comparison of glutamine metabolism in Ucp2-KO and Ucp2-WT macrophages revealed that UCP2 is required to accurate oxidation of glutamine.
Finally, the availability of whole genomes of several species allowed the realization of a phylogenomic study in order to understand the evolution of UCPs.
My work showed for the first time a role for UCP2 as a key component of a signal amplification loop involving mitochondria. More importantly it highlighted UCP2 as a new player in the framework of type 1 diabetes. Future research on the development of strategies to induce UCP2 or to inhibit its downregulation in immune cells may be promising in the context of autoimmunity.
La protéine UCP2 (UnCoupling Protein 2) appartient à la famille des transporteurs de la membrane interne de la mitochondrie. Son expression est restreinte à certains tissus comme la rate, l'estomac ou l'intestin. Au niveau cellulaire, UCP2 est particulièrement présente dans les macrophages où elle régule la production de radicaux libres (ROS). L'analyse des souris Ucp2-KO a montré qu'elles survivent mieux à une infection par le parasite Toxoplasma gondii que les animaux sauvages grâce à des macrophages superactifs en terme de production de ROS. Par ailleurs, dans le modèle murin de l'athérosclérose humaine, les souris Ucp2-KO développent des plaques athéromateuses plus instables et plus larges, présentant une forte accumulation de macrophages et des dégats importants liés au monoxyde d'azote (NO).
Au cours de ma thèse, nous avons cherché à approfondir les connaissances sur le rôle physiologique d'UCP2 ainsi que sur son activité biochimique.
Nous avons démontré que la diminution rapide d'UCP2 en réponse au LPS potentialise l'activation des MAPK dans les macrophages. La mitochondrie via UCP2 est ainsi au coeur d'une boucle d'amplification du signal impliquant la modulation des ROS mitochondriaux. Par conséquent, la signalisation et la vitesse d'activation des macrophages Ucp2-KO est accélérée, conduisant à une production accrue de NO et de cytokines.
La pertinance de ces résultats a ensuite été testée in vivo avec un volet infection et un volet auto-immunité. L'infection des souris par la bactérie Listeria monocytogenes a révélé une meilleure résistance des souris Ucp2-KO. Une production accrue de cytokines pro-inflammatoires chez les souris Ucp2-KO ainsi qu'un recrutement plus important de phagocytes au niveau de leur rate soulignent le rôle régulateur d'UCP2 sur l'immunité innée. En ce qui concerne, l'auto-immunité, l'induction expérimentale d'un diabète de type 1 est nettement accélérée chez les souris Ucp2-KO. L'analyse de ces souris montrent un rôle capital des macrophages dans le développement de la maladie grâce à leur forte capacité de production de cytokines et de NO.
L'activité biochimique d'UCP2, c'est-à-dire son activité de transport, a également été abordée. La glutamine est un inducteur spécifique de l'expression d'UCP2. Par conséquent, la comparaison du métabolisme de la glutamine dans les macrophages Ucp2-KO et Ucp2-WT a démontré que l'expression d'UCP2 est requise pour une oxydation correcte de la glutamine.
Enfin, grâce à la disponibilité de génomes complets de nombreuses espèces, l'étude phylogénomique des UCP a permis de tracer une histoire de l'évolution des UCP de mammifères et aviaire.
Nos études ont mis en évidence la participation d'UCP2 au métabolisme des macrophages. L'altération de celui-ci influe sur la signalisation et l'activité des cellules. Une meilleure compréhension de la fonction d'UCP2 et du métabolisme des cellules immunitaires pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Au cours de ma thèse, nous avons cherché à approfondir les connaissances sur le rôle physiologique d'UCP2 ainsi que sur son activité biochimique.
Nous avons démontré que la diminution rapide d'UCP2 en réponse au LPS potentialise l'activation des MAPK dans les macrophages. La mitochondrie via UCP2 est ainsi au coeur d'une boucle d'amplification du signal impliquant la modulation des ROS mitochondriaux. Par conséquent, la signalisation et la vitesse d'activation des macrophages Ucp2-KO est accélérée, conduisant à une production accrue de NO et de cytokines.
La pertinance de ces résultats a ensuite été testée in vivo avec un volet infection et un volet auto-immunité. L'infection des souris par la bactérie Listeria monocytogenes a révélé une meilleure résistance des souris Ucp2-KO. Une production accrue de cytokines pro-inflammatoires chez les souris Ucp2-KO ainsi qu'un recrutement plus important de phagocytes au niveau de leur rate soulignent le rôle régulateur d'UCP2 sur l'immunité innée. En ce qui concerne, l'auto-immunité, l'induction expérimentale d'un diabète de type 1 est nettement accélérée chez les souris Ucp2-KO. L'analyse de ces souris montrent un rôle capital des macrophages dans le développement de la maladie grâce à leur forte capacité de production de cytokines et de NO.
L'activité biochimique d'UCP2, c'est-à-dire son activité de transport, a également été abordée. La glutamine est un inducteur spécifique de l'expression d'UCP2. Par conséquent, la comparaison du métabolisme de la glutamine dans les macrophages Ucp2-KO et Ucp2-WT a démontré que l'expression d'UCP2 est requise pour une oxydation correcte de la glutamine.
Enfin, grâce à la disponibilité de génomes complets de nombreuses espèces, l'étude phylogénomique des UCP a permis de tracer une histoire de l'évolution des UCP de mammifères et aviaire.
Nos études ont mis en évidence la participation d'UCP2 au métabolisme des macrophages. L'altération de celui-ci influe sur la signalisation et l'activité des cellules. Une meilleure compréhension de la fonction d'UCP2 et du métabolisme des cellules immunitaires pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Loading...