Synthesis of hybrides of indolocarbazoles and caulersine, compounds with antitumoral aim
Synthèse d'hybrides d'indolocarbazoles et de la caulersine, composés à visée antitumorale
Résumé
Cancer, which is in France the second cause of mortality, is nowadays a major problem of public health and is the subject of manifold researches. Numerous molecules have been synthesized with the aim of finding more efficient and selective drugs with especially less secondary effects. Among these molecules can be found indolocarbazoles, of which rebeccamycin and staurosporine are the most famous representatives. The structure activity relationships (SAR) of this family were studied.
As part of the research of new cytotoxic agents and kinases inhibitors still more selective, the main structure of phenylcarbazoles, compounds from indolocarbazoles' family, was modified by introducing a central tropone, a 7-membered ring with a carbonyl function. The different ways to synthesize this new family of compounds, named oxophenylarcyriaflavines, were explored. The method retained for the final step of the synthesis was electrophilic cyclisation onto carbon C-2 of indole. This synthesis was then generalized for the compounds substituted by hydroxyle groups onto C-5 of indole on one hand and onto C-4' and C-5' of phenyl core on the other hand. 17 final molecules were synthesized and underwent biologically tests which permit to establish SAR for this new family. Finally, this methodology was applied to the synthesis of the first family of bisindolic compounds bearing a central tropone.
As part of the research of new cytotoxic agents and kinases inhibitors still more selective, the main structure of phenylcarbazoles, compounds from indolocarbazoles' family, was modified by introducing a central tropone, a 7-membered ring with a carbonyl function. The different ways to synthesize this new family of compounds, named oxophenylarcyriaflavines, were explored. The method retained for the final step of the synthesis was electrophilic cyclisation onto carbon C-2 of indole. This synthesis was then generalized for the compounds substituted by hydroxyle groups onto C-5 of indole on one hand and onto C-4' and C-5' of phenyl core on the other hand. 17 final molecules were synthesized and underwent biologically tests which permit to establish SAR for this new family. Finally, this methodology was applied to the synthesis of the first family of bisindolic compounds bearing a central tropone.
Le cancer, qui est la deuxième cause de mortalité en France, est aujourd'hui un problème de santé publique majeur et fait l'objet de multiples recherches. De nombreuses molécules ont été synthétisées dans l'optique de trouver des médicaments plus efficaces, plus sélectifs et surtout présentant moins d'effets secondaires. Parmi ces molécules se trouve la famille des indolocarbazoles, dont la rébeccamycine et la staurosporine sont les représentants les plus connus. Les relations structure-activité (RSA) de cette famille ont été étudiées.
Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents cytotoxiques et d'inhibiteurs de kinases toujours plus sélectifs, la structure principale des phénylcarbazoles, appartenant à la famille des indolocarbazoles, a été modifiée par introduction d'une tropone centrale, cycle à 7 chaînons porteur d'une fonction carbonyle. Les différentes voies de synthèse permettant d'accéder à cette nouvelle famille de composés appelés oxophénylarcyriaflavines ont été étudiées. La méthode de choix retenue pour l'étape finale de la synthèse est la cyclisation électrophile en position 2 de l'indole. Cette synthèse a ensuite été généralisée aux composés substitués par des groupements hydroxyles en position 5 de l'indole d'une part et en position 4' et 5' du noyau phényle d'autre part. Les 17 molécules finales ainsi synthétisées ont subi divers tests biologiques permettant d'établir les RSA de cette nouvelle famille de composés. Finalement, la méthodologie mise au point pour les oxophénylarcyriaflavines a été étendue à la synthèse de la toute première famille de composés bisindoliques possédant également une tropone centrale.
Dans le cadre de la recherche de nouveaux agents cytotoxiques et d'inhibiteurs de kinases toujours plus sélectifs, la structure principale des phénylcarbazoles, appartenant à la famille des indolocarbazoles, a été modifiée par introduction d'une tropone centrale, cycle à 7 chaînons porteur d'une fonction carbonyle. Les différentes voies de synthèse permettant d'accéder à cette nouvelle famille de composés appelés oxophénylarcyriaflavines ont été étudiées. La méthode de choix retenue pour l'étape finale de la synthèse est la cyclisation électrophile en position 2 de l'indole. Cette synthèse a ensuite été généralisée aux composés substitués par des groupements hydroxyles en position 5 de l'indole d'une part et en position 4' et 5' du noyau phényle d'autre part. Les 17 molécules finales ainsi synthétisées ont subi divers tests biologiques permettant d'établir les RSA de cette nouvelle famille de composés. Finalement, la méthodologie mise au point pour les oxophénylarcyriaflavines a été étendue à la synthèse de la toute première famille de composés bisindoliques possédant également une tropone centrale.