Development of new antiviral approaches of hepatitis C virus based on interferon-alpha variants and Peptide Nucleic Acids antisense.

Développement de nouvelles approches antivirales du virus de l'hépatite C basées sur l'utilisation d'interférons alpha variants et d'antisens de type Peptide Nucleic Acids.

Amaury Martin (1)

1 Virus des hépatites et pathologies associées

Infection by hepatitis C virus (HCV) remains a major cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Current treatments are successful in about 55% of the cases. Development of new antiviral strategies thus remains a priority. In this global context, we have evaluated new interferon-alpha variants in a subgenomic HCV replicon system. We could identified a variant, GEA007.1 which exhibits a more potent inhibitory activity towards HCV compared to currently used IFN alpha-2b associated with an higher signal transduction efficacy. We have also evaluated an antisense approach with Peptide Nucleic Acids (PNA) molecules and showed its efficacy to inhibit HCV in vitro translation by blocking the internal ribosome entry site (IRES), in a much specific and efficient way compared with first generation antisense molecules. Such a strategy is justified by the high degree of conservation of the target which could be useful with the future use of anti HCV protease and anti HCV polymerase and the risk that resistance against treatment may appear. Taken together, our results suggest that improving actual combination therapy is possible and that new therapeutical approaches work.

L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) demeure une cause majeure de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Compte tenu d'une efficacité encore insuffisante des thérapies actuelles (55% de succès en moyenne), le développement de nouvelles stratégies antivirales reste une priorité. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur l'évaluation de nouveaux variants de l'interféron alpha dans un modèle de réplicon VHC. Nous avons pu identifier un variant, GEA007.1 qui présente une activité anti-VHC supérieure à celle de l'IFN alpha-2b utilisé en clinique associé à une plus grande efficacité de transduction du signal. Nous avons également évalué une approche antisens avec des molécules de type Peptide Nucleic Acids (PNA) et montré qu'elle permettait d'inhiber la traduction in vitro du VHC par blocage de la région interne d'entrée du ribosome (IRES), de manière plus efficace et spécifique qu'une approche antisens avec des molécules de premières générations. Une telle stratégie se justifie par la conservation de la cible qui pourrait se révéler utile avec l'utilisation prochaine des anti-protéases et anti-polymérases du VHC et le risque inhérent d'apparition de résistances au traitement. L'ensemble de ces résultats montre que l'amélioration de la bithérapie actuelle est possible et que de nouvelles approches thérapeutiques fonctionnent.

Mots clés: Hepatitis C virus (HCV); subgenomic replicon; antisense oligonucleotides

Mots clés: Virus de l'hépatite C (VHC); interféron (IFN); réplicon sous génomique; oligonucléotides antisens; Peptide Nucleic Acid (PNA)

Domaines: Immunologie; Médicaments

Amaury Martin. Développement de nouvelles approches antivirales du virus de l'hépatite C basées sur l'utilisation d'interférons alpha variants et d'antisens de type Peptide Nucleic Acids.. Immunologie. Université Claude Bernard - Lyon I, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00136018⟩