ROLE OF BAFF AND APRIL FAMILY MEMBERS IN MULTIPLE MYELOMA
ROLE DES MEMBRES DE LA FAMILLE BAFF/APRIL DANS LE MYELOME MULTIPLE : IMPLICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET INTERET THERAPEUTIQUE
Résumé
Multiple myeloma (MM) is a clonal B-cell neoplasia characterized by the accumulation of malignant plasma cells within the bone marrow. MM still remains a fatal maligancy. In order to identify new myeloma cell growth factors and new therapeutic targets, we recently compared gene expression profiles of myeloma cells with those of normal plasmablasts and peripheral blood B cells. Interestingly, we found that BAFF and APRIL family members play a important role in MM biology. MM cells express BAFF/APRIL receptors whereas BAFF and APRIL are mainly expressed by the bone marrow microenvironment. We demonstrated BAFF and APRIL are MM cell growth factors. TACI appears to be the functional receptor mediating BAFF/APRIL activity in MM. TACI is overexpressed in patients whose MMC have a gene signature indicative of a dependence on the tumor environment. MMC with low TACI expression overexpress in turn cell cycle genes indicative of a plamablastic signature. Syndecan-1 plays a key role in MM biology concentrating large amount of growth factors at the surface of MM cells. We demonstrated that myeloma cells expressing syndecan-1 can bind high amounts of APRIL and TACI at their cell surface. Our data identify syndecan-1 as coreceptor for APRIL and TACI promoting APRIL/TACI signaling in MMC.
Taken together, our findings foster a clinical use of inhibitors interfering with the BAFF/APRIL pathway in MM. This work was followed by a new phase I/II clinical trial using a BAFF/APRIL inhibitor in MM.
Taken together, our findings foster a clinical use of inhibitors interfering with the BAFF/APRIL pathway in MM. This work was followed by a new phase I/II clinical trial using a BAFF/APRIL inhibitor in MM.
Le myélome multiple (MM) est une néoplasie B caractérisé par l'accumulation d'un clone plasmocytaire dans la moelle osseuse. Cette pathologie demeure incurable d'où la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. C'est notamment dans cette optique que nous avons initié, au sein du laboratoire, un travail de comparaison des profils d'expression génique des plasmocytes tumoraux purifiés de malades avec ceux de plasmocytes normaux et de lymphocytes B, ce qui permettra l'identification de nouvelles voies importantes pour la biologie du MM et donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Par cette approche, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des membres de la famille BAFF/APRIL et de leurs récepteurs (BCMA, BAFF-R et TACI) dans la biologie du MM. Les cellules de MM expriment les récepteurs alors que les ligands sont principalement produits par les cellules de l'environnement médullaire. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique de BAFF/APRIL a permis de montrer que ces facteurs de croissance sont importants pour la survie et la prolifération des cellules tumorales. TACI apparaît être le récepteur principal pour médier l'effet de BAFF et APRIL dans le MM. Une forte expression de TACI par les cellules de MM est associée à une signature génique de plasmocytes matures alors que les plasmocytes tumoraux présentant une faibles expression de TACI ont une signature génique de plasmablastes proliférants. Nous avons montré que syndecan-1, un protéoglycane à chaînes héparane sulfate joue un rôle essentiel dans la biologie du MM en permettant l'accumulation de fortes concentrations de facteurs de croissance à la surface des cellules. Nous avons identifié que syndecan-1 joue un rôle de corécepteur pour APRIL et TACI supportant ainsi la croissance des cellules de MM.
Ces travaux offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le MM et ont débouché sur un essai clinique de phase I/II, au CHU de Montpellier, utilisant un inhibiteur de la voie BAFF/APRIL dans le MM.
Par cette approche, nous avons mis en évidence un rôle essentiel des membres de la famille BAFF/APRIL et de leurs récepteurs (BCMA, BAFF-R et TACI) dans la biologie du MM. Les cellules de MM expriment les récepteurs alors que les ligands sont principalement produits par les cellules de l'environnement médullaire. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique de BAFF/APRIL a permis de montrer que ces facteurs de croissance sont importants pour la survie et la prolifération des cellules tumorales. TACI apparaît être le récepteur principal pour médier l'effet de BAFF et APRIL dans le MM. Une forte expression de TACI par les cellules de MM est associée à une signature génique de plasmocytes matures alors que les plasmocytes tumoraux présentant une faibles expression de TACI ont une signature génique de plasmablastes proliférants. Nous avons montré que syndecan-1, un protéoglycane à chaînes héparane sulfate joue un rôle essentiel dans la biologie du MM en permettant l'accumulation de fortes concentrations de facteurs de croissance à la surface des cellules. Nous avons identifié que syndecan-1 joue un rôle de corécepteur pour APRIL et TACI supportant ainsi la croissance des cellules de MM.
Ces travaux offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le MM et ont débouché sur un essai clinique de phase I/II, au CHU de Montpellier, utilisant un inhibiteur de la voie BAFF/APRIL dans le MM.