Rôle des récepteurs kainate dans la transmission synaptique :<br />une étude dans l'hippocampe de rat contrôle et dans un modèle animal<br />d'épilepsie du lobe temporal - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2006

Kainate receptors and synaptic transmission: a study in the hippocampus from control and chronic epileptic rats

Rôle des récepteurs kainate dans la transmission synaptique :
une étude dans l'hippocampe de rat contrôle et dans un modèle animal
d'épilepsie du lobe temporal

Jérôme Epsztein
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 836950

Résumé

Glutamate, the main excitatory neurotransmitter in the brain, acts on three main types of ionotropic receptors: AMPA (AMPARs), NMDA (NMDARs) and kainate (KARs) receptors. Classically, the activation of AMPARs is considered to be responsible for most of the excitatory drive on central neurons. However, recent studies suggest that KARs could also participate to excitatory synaptic transmission when large amount of glutamate are released (after repetitive and/or strong stimulation of afferent fibers). During my Ph.D thesis we asked whether KARs could also substantially participate to synaptic transmission in more physiological conditions when lower amounts of glutamate are released.
In a first part of this work, we found that indeed KARs can be activated by the quantal release of glutamate as observed during miniature synaptic transmission in CA3 pyramidal cells and CA1 interneurons of the hippocampus. Using pharmacological tools and kinetical characterization we were able to quantify the contribution of KARs to miniature synaptic transmission in these cells and we found that they provide a substantial component of glutamatergic transmission in these conditions. Finally, in CA3 pyramidal cells we found that postsynaptic KARs are selectively co-activated with AMPARs at mossy fiber synapses.
Mossy fibers can sprout in both human patient and animal models of temporal lobe epilepsy (TLE) one of the most common form of epilepsy in humans. This sprouting leads to the formation of an aberrant recurrent excitatory circuit between granule cells (GCs). In a second part of my PhD thesis, we asked whether this sprouting could modify KARs mediated synaptic transmission in granule cells in an animal model of TLE. Our results show that KARs are involved in glutamatergic transmission in granule cells from chronic epileptic rats but not control rats. In these cells, KARs represent half of the glutamatergic excitatory drive and are selectively generated are recurrent mossy fiber synapses. Accordingly, blockade of KARs significantly reduces pathological mossy fiber network-driven activities.
In conclusion, this work shows that KARs as AMPARs can be activated by the quantal release of glutamate. From this starting point, the specific physiological role of KARs in synaptic transmission can be addressed. This work also shows for the first time that aberrant KARs-mediated synapses can be formed under pathological conditions such as TLE. Thus KARs definitely participate to the pathogenesis of temporal lobe epilepsy raising the possibility of designing antiepileptic therapies based on KARs antagonism.
Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.
Il agit sur trois grands types de récepteurs ionotropiques, les récepteurs AMPA, NMDA et
kainate. Les récepteurs AMPA sont les principaux médiateurs de la transmission synaptique
excitatrice dans le système nerveux. Récemment, ce rôle a également été attribué aux
récepteurs kainate mais dans des conditions d'activation synaptique intense lorsque de
grandes quantités de glutamate sont libérées. La question s'est alors posé de savoir si ces
récepteurs participaient à la transmission synaptique excitatrice dans des conditions d'activité
plus physiologiques.
La première partie de ce travail a consisté à réexaminer les conditions d'activation des
récepteurs kainate post-synaptiques dans les cellules pyramidales de la région CA3 et dans les
interneurones de la région CA1 de l'hippocampe de rat contrôle. Nos résultats montrent que
les récepteurs kainate peuvent être activés par de faibles quantités de glutamate libéré dans
ces deux types cellulaires. Nos quantifications révèlent que, dans ces conditions de faible
libération de glutamate, leur participation à la transmission synaptique excitatrice est très
significative. Nous montrons également que dans les cellules pyramidales de CA3 les
récepteurs AMPA et KA sont spécifiquement co-activés au niveau post-synaptique au niveau
des fibres moussues en provenance des cellules granulaires.
Un bourgeonnement pathologique des fibres moussues est observé dans les modèles
animaux et chez les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal, une des formes les plus
fréquentes d'épilepsie chez l'homme. Après bourgeonnement, les fibres moussues viennent
former des synapses aberrantes sur les cellules granulaires. Dans une seconde partie de ce
travail nous nous sommes demandés si ce bourgeonnement pouvait modifier la transmission
synaptique portée par les récepteurs kainate dans les cellules granulaires dans un modèle
animal d'épilepsie du lobe temporal. Nos résultats montrent que, contrairement aux cellules
granulaires de rats contrôles, la transmission synaptique excitatrice passe par l'activation de
récepteurs kainate dans les cellules granulaires d'animaux épileptiques chroniques. Nos
quantifications montrent que dans ces cellules la transmission synaptique portée par les
récepteurs kainate est très significative et est directement liée au bourgeonnement des fibres
moussues caractéristique des épilepsies du lobe temporal.
En conclusion, ces travaux montrent le rôle important des récepteurs kainate dans la
transmission synaptique dans des conditions physiologiques. Nos travaux montrent également
que la plasticité post-lésionnelle peut induire une transmission synaptique aberrante portée par l'activation des récepteurs kainate dans un modèle animal d'épilepsie du lobe temporal.
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Dates et versions

tel-00118689 , version 1 (06-12-2006)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00118689 , version 1

Citer

Jérôme Epsztein. Rôle des récepteurs kainate dans la transmission synaptique :
une étude dans l'hippocampe de rat contrôle et dans un modèle animal
d'épilepsie du lobe temporal. Neurosciences [q-bio.NC]. Université de Provence - Aix-Marseille I, 2006. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00118689⟩

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